米力農(nóng)與重組人腦利鈉肽對慢性心力衰竭患者心臟結(jié)構(gòu)及功能、炎癥因子及RAAS的影響比較

戴大銀，鄧學(xué)軍，余冬梅

0 引言

慢性心力衰竭是心肌收縮力下降導(dǎo)致心臟血液輸出量減少，不能滿足正常機體代謝需要的臨床綜合征[1]。研究顯示,呼吸道感染、心律失常、過度體力勞動、治療不當(dāng)和用藥不當(dāng)?shù)染蓪?dǎo)致心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。心力衰竭是心血管疾病發(fā)展至終末期的共同表現(xiàn)，臨床上常表現(xiàn)為雙下肢水腫、勞累性呼吸困難、口唇發(fā)紺[2]、食欲不振、惡心、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重時可導(dǎo)致肺淤血、肺水腫、體循環(huán)靜脈瘀血和水鈉潴留，患者最終因泵衰竭、心律失常而死亡。流行病學(xué)研究表明，慢性心力衰竭高發(fā)于70～80歲，其中男性發(fā)病率高于女性，人群中的患病率約為1.5%～2.0%[3]，目前發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重影響人們的生活水平，因此,如何有效防治慢性心力衰竭，已成為心內(nèi)科的重點研究課題。

米力農(nóng)是磷酸二酯酶抑制劑，可抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性，從而提高心肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(CAMP)濃度，使細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，心肌收縮力增強，促使心排血量增加。重組人腦利鈉肽與利鈉肽受體結(jié)合，引起細胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)濃度升高，從而降低心臟的前后負荷。米力農(nóng)與重組人腦利鈉肽是目前常用的兩種藥物[4]，且有較好的臨床療效，前者屬于正性肌力藥物，后者屬于重組人腦肽，但國內(nèi)針對兩種藥物的療效比較鮮有系統(tǒng)研究報道，因此,本研究基于此課題展開報道，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年10月至2017年10月收治的慢性心衰患者120例為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①均符合《中國心力衰竭和治療指南》2016版中關(guān)于慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～80歲；③符合心功能NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級；④心臟彩色多普勒超聲診斷證實LVEF<40%；⑤未接受過米力農(nóng)和重組人腦利鈉肽治療者，且無以上藥物過敏；⑥均自愿參加并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究藥物過敏者；②患有嚴(yán)重血液、免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；③合并有其他影響治療效果的疾病者。

采用隨機數(shù)字法將納入患者分為對照組和觀察組，其中對照組62例，觀察組58例。對照組患者男32例，女30例，年齡55～79歲，平均年齡(69.85±0.78)歲，病程1～3年，平均病程(1.89±0.42)年。觀察組患者男29例，女29例，年齡54～79歲，平均年齡(69.45±1.32)歲，病程1～3年，平均病程(1.67±0.66)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均接受擴血管、降壓、使用利尿劑、去除誘因等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對照組加以米力農(nóng)治療，觀察組患者加以重組人腦利鈉肽治療。具體方法：對照組給予米力農(nóng)注射液(魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970051，5 mg/支)治療，先以50 μg/kg緩慢靜脈注射，后以0.5 μg/(kg·min)靜脈給藥；觀察組給予重組人腦利鈉肽(成都諾迪康公司，國藥準(zhǔn)字s20050033)治療，先以1.5 kg/μg緩慢靜脈注射，后以0.007 5～0.010 0 μg/(kg·min)靜脈給藥，兩組給藥持續(xù)時間均為24 h，均連續(xù)治療7 d。治療期間，觀察患者病情變化并記錄。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者的治療總有效率；②比較兩組患者治療前后的心排血量(CO)、每搏輸出量(SV)、心臟指數(shù)(CI)等功能指標(biāo)水平；③比較兩組患者治療前后的左室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)、左房舒張期內(nèi)徑(LADd)、左室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、B型鈉尿肽(BNP)等心肌重構(gòu)指標(biāo)水平；④比較兩組患者治療前后血清白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平；⑤比較兩組患者治療前后的腎素(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)等RAAS活性指標(biāo)水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)及檢測方法

1.4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療后癥狀體征及NYHA進行評定[6]。①顯效：治療后患者呼吸困難癥狀有明顯緩解或完全消失，心功能改善程度≥Ⅱ級；②有效：患者呼吸困難癥狀減輕，Ⅰ級≤心功能改善程度<Ⅱ級;③無效：呼吸困難癥狀、心功能無改善或惡化。治療總有效率=(治愈率+顯效率)×100%。

NYHA分級：Ⅰ級為患者有心臟病，但日?；顒恿坎皇芟拗疲话泱w力活動不引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅱ級為心臟病患者的體力活動輕度受限制，休息時無自覺癥狀，一般體力活動引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅲ級為患者有心臟病，以致體力活動明顯受限制，休息時無癥狀，但小于一般體力活動即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅳ級為心臟病患者不能從事任何體力活動，休息狀態(tài)下也出現(xiàn)心衰癥狀，體力活動后加重。

1.4.2 檢測方法 采用心臟彩色多普勒超聲診斷儀(北京現(xiàn)歐亞醫(yī)療設(shè)備技術(shù)有限公司,規(guī)格型號ESO1)檢測患者治療前后CO、SV、CI、LADd、LVPWT、IVST、LVMI；用Triag.BNP對兩組患者治療前后的BNP進行測定；患者治療前后靜脈采血5.0 ml，1 500 r/min離心10 min后取上層血清液，-80 ℃保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清IL-6和TNF-α水平，試劑盒由北京方程生物科技有限公司提供，所有步驟均嚴(yán)格參照操作說明書進行；采用放射免疫法檢測PRA、AngⅡ、ALD含量。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為93.10%，對照組為77.42%，觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.78,P=0.02)。見表1。

表1 兩組患者療效比較(例，%)

2.2 兩組患者治療前后超聲心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的CO、SV、CI水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的CO、SV、CI水平均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后心肌重構(gòu)指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者LVPWT、IVST、LVMI、LADd、BNP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的LVPWT、IVST、LVMI、LADd、BNP水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較 治療前，兩組患者血清IL-6、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清IL-6、TNF-α水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

2.5 兩組患者治療前后RAAS指標(biāo)含量比較 由表5可知，治療前，兩組患者PRA、AngⅡ、ALD水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.01)；治療后，兩組患者PRA、AngⅡ、ALD水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表2 兩組患者治療前后超聲心功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01

表3 兩組患者治療前后心肌重構(gòu)指標(biāo)水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01

表4 兩組患者治療前后血清IL-6和TNF-α水平比較

注：與治療前比較，**P<0.01

表5 兩組患者治療前后RAAS指標(biāo)含量比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01

3 討論

慢性心力衰竭患者的肝臟長期處于淤血和缺氧狀態(tài)，從而引起肝細胞萎縮、結(jié)締組織增生，導(dǎo)致肝硬化、脾大、腹水的出現(xiàn)，腹水的壓力會加重心力衰竭，形成惡性循環(huán)。同時，患者常伴有水電解質(zhì)紊亂，易誘發(fā)心房顫動、心室顫動、室性心動過速等并發(fā)癥。需長期臥床休息或者伴有下肢骨折的患者，易出現(xiàn)下肢靜脈血栓，血栓脫落后進入血液循環(huán)，導(dǎo)致肺栓塞[7]，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)胸痛、心悸、咯血、呼吸困難等臨床癥狀。研究表明，患者出現(xiàn)心力衰竭癥狀后，其5年生存率與惡性腫瘤相當(dāng)[8]，因此，加強對慢性心力衰竭的診斷和治療具有重要意義。

目前，臨床上治療心力衰竭主要以抑制RAAS系統(tǒng)藥物、β受體阻斷劑、利尿藥、正性肌力藥物為主[9]，其中代表藥物有米力農(nóng)、重組人腦利鈉肽、地高辛、螺內(nèi)酯等。

米力農(nóng)是磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑的代表性藥物之一，其通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ的合成，阻礙cAMP分解轉(zhuǎn)化為5′AMP[10-11]，導(dǎo)致機體cAMP水平升高，促使大量Ca2+內(nèi)流，將攝取的大量Ca2+釋放到細胞漿液，此時，心肌細胞的興奮收縮偶聯(lián)增加[12-13]，心肌收縮、舒張能力增強，心臟做功效率增加，表現(xiàn)為正性肌力作用。米力農(nóng)可直接作用于腎動脈，降低腎血管阻力，增加腎的灌注血流量，可能有直接抑制RAAS系統(tǒng)的作用[14-15]。研究表明，心力衰竭患者長期使用米力農(nóng)，其病死率顯著增加。王愛軍等[16]研究表明，短期使用米力農(nóng)患者的病死率并未增加，其機制可能與人群和用藥持續(xù)時間有關(guān)。

重組人腦利鈉肽是一類與人體內(nèi)源性腦利鈉肽(BNP)有相同生理作用的重組人腦利鈉肽，其進入血液系統(tǒng)后可拮抗腎素血管緊張素，調(diào)節(jié)血管的收縮與舒張，拮抗心肌細胞和血管平滑肌細胞內(nèi)的內(nèi)皮素[17-21]、去甲腎上腺素，使血管通透性增強，拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)可降低體循環(huán)阻力、增加冠狀動脈供血，拮抗RAAS系統(tǒng)，使心臟負荷降低、心輸出量增加，同時，促使腎小管對水鈉的重吸收增加，表現(xiàn)出強大的排水、排鈉、擴血管作用。有研究證實，BNP與CO、SV、LADd、LVEDd關(guān)系密切，與利鈉肽受體(該受體與鳥苷酸環(huán)化酶相藕聯(lián))特異性結(jié)合，引起細胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)濃度升高和平滑肌細胞舒張，cGMP能擴張動脈和靜脈，迅速降低全身動脈壓、右房壓和肺毛細血管楔嵌壓(PCWP)，從而降低心臟的前后負荷，并迅速減輕心衰患者的呼吸困難及其他癥狀。也有研究證實，心力衰竭患者使用重組人腦利鈉肽后PCWP降低，尿量增加，且作用效果明顯優(yōu)于硝酸甘油，不良反應(yīng)小，且無正性肌力作用，不增加心肌的耗氧[22]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，表明重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭療效更高；治療后，觀察組的CO、SV、CI水平均明顯高于對照組，表明重組人腦利鈉肽相較于米力農(nóng)改善心功能的作用更強；觀察組的LVPWT、IVST、LVMI、LADd、BNP值明顯低于對照組，表明重組人腦利鈉肽抑制心肌重構(gòu)的作用較米力農(nóng)更強。

近年來研究顯示，RAAS系統(tǒng)異常激活在慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，慢性心力衰竭時，交感神經(jīng)處于興奮狀態(tài)[23]，血壓和心率代償性升高；外周血管收縮導(dǎo)致腎素分泌增加，此時RAAS系統(tǒng)被激活，使機體醛固酮分泌增加，腎小管、集合管增加對水和氯化鈉的重吸收，代償性提高組織和器官的血液灌流，腎素釋放后，存在于血漿中的血管緊張素原、轉(zhuǎn)換酶可調(diào)節(jié)機體，實現(xiàn)RAAS系統(tǒng)的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)。本研究結(jié)果顯示，觀察組的PRA、AngⅡ、ALD值明顯低于對照組，表明重組人腦利鈉肽相較于米力農(nóng)抑制RAAS系統(tǒng)活性能力更強；同時觀察組的IL-6、TNF-α值明顯低于對照組，表明重組人腦利鈉肽抑制心力衰竭患者機體內(nèi)炎癥反應(yīng)的效果優(yōu)于米力農(nóng)，與目前的研究結(jié)果一致。

綜上所述，重組人腦利鈉肽治療慢性心衰的臨床療效優(yōu)于米力農(nóng)，能有效增強心功能、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、抑制炎癥反應(yīng)和RAAS系統(tǒng)的活性，且安全性較高，值得在臨床上推廣。