加用異丙托溴銨對哮喘患兒肺功能、炎癥因子及VEGF表達的影響

朱喬波，吳春紅，肖佳荔，曹 芳，白 星

0 引言

支氣管哮喘是一種阻塞性呼吸系統疾病，具有可逆性、發作性、氣道高敏性等特點[1]，目前，在我國兒童的患病率為1.5%～3.34%，75%～85%的患兒在4～5歲之前即會出現急性發作[2]，嚴重影響兒童的正常生長發育。哮喘的臨床表現為咳嗽、胸悶、氣促等，具有反復性和夜間發作性，其本質是一種氣道的慢性炎癥反應，其發作主要由炎性因子和生長因子介導。研究證實，白細胞介素-13(IL-13)、血管內皮生長因子(VEGF)均參與了哮喘的變態反應和炎癥反應，轉化生長因子-β1(TGF-β1)與氣道重構密切相關[3]。有報道，在患兒的血清學檢測指標中，IL-13、VEGF、TGF-β1等指標水平均明顯高出正常范圍[4]。

哮喘的治療藥物包括控制性(抗炎藥)和緩解類(解痙平喘藥)[5]，急性發作時，需應用短效β2腎上腺素能受體激動劑、短效茶堿、M受體拮抗劑等緩解支氣管痙攣的藥物，慢性期需應用吸入型糖皮質激素和白三烯調節劑等改善氣道炎癥反應。目前，哮喘急性發作期的首選治療藥物包括沙丁胺醇和氨茶堿，但其臨床療效尤其是治療小兒哮喘的效果不佳，激素治療對于小兒的不良反應較大，不宜長期使用，因此，尋找新型藥物治療小兒哮喘一直是臨床研究的熱點。異丙托溴銨是一種強效的抗膽堿藥[6]，可選擇性作用于支氣管平滑肌上的M3受體，緩解支氣管痙攣，同時可以加強支氣管黏膜纖毛運動，促進患兒痰液的排出。筆者對加用異丙托溴銨治療小兒哮喘的臨床療效，及其對患兒肺功能以及血清IL-13、TGF-β1和VEGF等指標水平的改善情況進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取于2017年3月至2018年3月我院兒科收治的90例哮喘患兒作為研究對象，納入標準：①符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[7]中的診斷標準；②患兒處于哮喘的急性發作期；③患兒1周內無抗膽堿藥或腎上腺素受體激動劑治療史；④患兒及其家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①合并青光眼或眼內壓升高者；②合并嚴重心血管疾病或其他呼吸系統疾病者；③合并嚴重肝腎功能不全者；④合并先天性疾病或治療依從性差未完成治療者；⑤對本治療方案中的藥物有過敏史或不耐受史。用隨機數字法將所有研究對象分為2組。對照組男45例，女19例，年齡6～14歲，平均年齡(10.28±1.24)歲，觀察組45例，男25例，女20例，年齡6～14歲，平均年齡(10.07±1.08)歲，兩組患兒性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患兒均給予吸氧、抗感染、抗病毒等常規治療，給予糾正酸堿及電解質平衡以及營養支持等對癥治療。對照組給予氨茶堿(廣東遠大藥業有限公司，國藥準字H44023658)靜滴、沙丁胺醇(江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，國藥準字H32024535)口服治療。觀察組在此基礎上，加用異丙托溴銨(華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H11021802)霧化吸入，具體用法：所有患兒250 μg/次，2次/d，治療周期為14 d，嚴密觀察防止發生嚴重并發癥。

1.3 觀察指標及檢測方法 ①治療總有效率；②治療前后的肺功能；③治療前后的血清IL-13、TGF-β1、VEGF指標水平；④不良反應發生率。

肺功能檢測方法：治療前后使用日本原裝進口捷斯特CHEST肺功能儀HI-105檢測患兒肺功能，包括第1秒用力呼氣量(Forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)，最大呼氣流速(Peak expiratory flow rate，PEFR)，計算第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的比值(FEV1/FVC% )。

血清IL-13、TGF-β1、VEGF檢測方法：治療前后于清晨經患兒肘正中靜脈采血5 ml，離心后提取血漿冰凍保存。采用ELISA法檢測樣本，使用美國伯樂酶聯免疫分析儀，嚴格按說明書步驟進行(試劑盒購買自上海森雄公司)。

1.4 療效標準 患者的臨床療效分為3個等級。①顯效：患兒經治療后臨床癥狀及體征顯著改善，3項肺功能指標完全恢復正常；②有效：患兒經治療后臨床癥狀及體征輕度改善，至少1項肺功能指標恢復正常；③無效：患兒治療后臨床癥狀及體征無改善甚至加重，3項肺功能指標均異常。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組患兒療效比較 觀察組患兒的治療總有效率高于對照組(χ2=3.92，P=0.04)，見表1。

表1 兩組療效比較(例，%)

2.2 兩組患兒肺功能比較 治療前，兩組患兒的肺功能指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患兒的FEV1、FEV1/FVC、PEFR水平明顯升高，且高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患兒治療前后的炎癥因子和VEGF指標變化比較 治療前，兩組患兒的血清IL-13、TGF-β1、VEGF指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患兒血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平明顯降低，且低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

3 討論

小兒哮喘是兒科常見疾病，其病因極其復雜，包括遺傳、變應原、空氣污染等致病因素[8]。研究表明，機體接觸特異性變應原，如花粉、動物毛屑等可直接誘發小兒哮喘急性發作，引起各種炎性細胞、氣道結構細胞和細胞組分聚集，形成一種以氣道高反應、氣道炎癥和氣道重構為特征的慢性炎癥性疾病，導致呼吸肌痙攣和氣道狹窄等病理表現，患兒出現肺通氣障礙，臨床表現為喘息、氣促、胸悶和咳嗽，具有反復性和夜間發作性特點[9]。由于患兒機體的免疫功能及其他器官功能低于正常，尤其是小兒的咳嗽反射和呼吸肌尚未發育完全，無法有效抵抗哮喘癥狀的急性發作，同時小兒的基礎代謝率較高，對缺氧的耐受能力較差，若無及時的治療措施會嚴重影響患兒的預后及生長發育，甚至危及生命安全[10-11]。小兒哮喘的治療需堅持長期、持續、規范、個體化等原則[12]。慢性期應注意避免接觸致病原，加強對患兒及其家屬的健康教育，防止哮喘急性發作，急性期應迅速控制患兒癥狀，應用解痙平喘藥和抗炎藥。目前，臨床上應對小兒哮喘急性發作的藥物主要為沙丁胺醇、氨茶堿和糖皮質激素[13]，但治療效果不佳。激素類藥物對患兒的不良反應較大，不宜長期應用。沙丁胺醇為β2腎上腺素能受體激動劑，是臨床上治療哮喘急性發作應用最廣泛的藥物，但其治療效果持續時間較短，長期應用導致患兒體內受體水平下調，產生耐藥性，療效不佳[14]。因此，尋找更為有效的治療藥物一直是臨床研究的熱點話題。

近年來，關于哮喘發病過程中炎癥因子與生長因子的作用越來越受到重視。IL-13、TGF-β1、VEGF組成的生物網絡平衡失調在哮喘發病中占有重要地位[15]。IL-13可通過調控B淋巴細胞介導哮喘炎癥發生。平滑肌細胞分泌VEGF參與了氣道重構。TGF-β1具有較強的促纖維化作用，可通過提高IL-13表達水平，間接參與氣道炎癥反應。VEGF的水平與支氣管血管通透性和氣道狹窄程度呈正比，IL-13和TGF-β1的水平與氣道慢性炎癥反應程度及哮喘發作嚴重程度有較強的相關性[16-18]，3種因子的水平對于哮喘的治療效果、病情發展以及預后的評估有重要作用[19]。

藥理學研究表明，異丙托溴銨霧化吸入后5～10 min起效，30～60 min達到最大效應，維持時間為4～6 h，其對支氣管平滑肌上的M3受體具有較強的特異性，可降低迷走神經興奮性和舒張支氣管，抑制肺內活性物質釋放(如5-羥色胺)，同時可使支氣管黏液分泌減少，對呼吸道腺體及心血管系統的作用都較弱[20-21]，因此其不良反應較少，且無耐藥性，目前，已廣泛用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、小兒支原體肺炎、小兒哮喘等疾病的治療，均取得良好的療效[22-26]。本研究中，觀察組患兒的治療總有效率明顯高于對照組，提示異丙托溴銨用于治療小兒哮喘的療效顯著；觀察組患兒治療后的FEV1、FEV1/FVC和PEFR水平均明顯高于對照組，提示異丙托溴銨可明顯提高患兒的肺通氣質量，改善支氣管阻塞及氣道狹窄，及時恢復患兒的機體氧供平衡；觀察組患兒治療后的IL-13、TGF-β1及VEGF表達水平均明顯低于對照組，提示異丙托溴銨能控制患兒氣道炎癥反應，緩解氣道痙攣，減少氣道重構，能明顯提高患兒的近遠期療效和預后質量。

表2 兩組患兒治療前后肺功能比較

注：與治療前比較，P<0.05

表3 兩組患兒治療前后炎癥因子、VEGF比較(ng/L)

注：與治療前比較，**P<0.01

綜上所述，加用異丙托溴銨治療小兒哮喘的臨床療效顯著，能有效控制患兒的喘息、胸悶等臨床癥狀，改善肺功能，控制氣道炎癥反應，延緩氣道重構反應，對于小兒哮喘發病中的細胞因子網絡失衡有重要的調節作用。