乙酰半胱氨酸溶液霧化吸入對COPD患者免疫功能及肺功能的影響

付 偉，辛麗云，陳乾華

0 引言

COPD是一種可預防及治療的慢性氣道炎癥性疾病，其主要特征為持續氣流受限，與有害顆粒或香煙霧氣等有害氣體的異常炎癥反應密切相關[1]。患者臨床表現為咳嗽咳痰、呼吸困難、氣短胸悶，隨著疾病加重可出現慢性呼吸衰竭導致機體嚴重缺氧及二氧化碳潴留等[2]，對患者生命安全及生活質量造成極大影響。及時改善患者的呼吸質量，糾正低氧和高碳酸血癥狀態，是治療COPD的關鍵[3]。切開氣管或氣管插管建立人工呼吸通道是治療COPD伴呼吸衰竭的傳統方法，但氣管插管操作復雜，并且可造成患者喉嚨損傷、過度緊張、心律失常等后果[4]。無創呼吸具有無創性、效果好及安全性高等優點，已成為目前臨床治療COPD患者的主要手段[5]，但單一治療手段效果欠佳，隨著綜合治理理念的興起，結合其他方法治療COPD以提升治療效果是目前的研究熱點。為探究對COPD患者更有效的治療方法，本研究在BIPAP無創通氣及常規用藥基礎上，增加乙酰半胱氨酸溶液霧化吸入，通過檢測患者肺功能及細胞因子表達水平，評估該方法療效，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院呼吸科2016年1月至2018年1月收治的COPD患者105例。納入標準[6]：①所有患者均經血氣分析及肺功能檢查確診為COPD，并符合《慢性阻塞性肺病指南》中關于COPD的診斷標準；②均得到患者及家屬同意并簽訂知情同意書；③無腫瘤、肝腎功能不全及心臟病等嚴重疾病；④對本研究中涉及藥物如乙酰半胱氨酸無過敏者。排除標準：①合并難控制的急慢性感染者；②伴有嚴重的血液系統、免疫系統疾病患者；③妊娠期或哺乳期婦女。對照組52例，男27例，女24例，年齡60～75歲，平均年齡(66.45±4.75)歲，肺功能分級Ⅱ級21例、Ⅲ級31；觀察組53例，男28例，女25例，年齡62～78歲，平均年齡(67.50±5.82)歲，肺功能分級Ⅱ級23例、Ⅲ級30例。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組患者根據病情給予常規治療方法：氧療、茶堿、氨溴索、抗菌藥物、霧化吸入布地奈德，BIPAP輔助通氣等治療。通氣模式設置為同步、定時模式，吸氣壓(IPAP)設置為14～24 cmH2O (1 cmH2O=0.098 kPa)，呼氣壓(EPAP)設置為4～8 cmH2O。保證IPAP-EPAP≥10 cmH2O，吸氧濃度一般低于50%，維持90%以上的血氧飽和度，根據患者血氣分析結果進行呼吸機相關參數調整。觀察組患者在對照組基礎上霧化吸入3 ml乙酰半胱氨酸溶液(意大利贊邦集團，注冊證號H20150548，規格：3 ml∶0.3 g×5安瓿/盒)，2次/d，兩組均連續治療14 d。

1.3 觀察指標 ①分別于治療前及治療后14 d清晨抽取患者外周靜脈血10 ml，3 000 r/min離心15 min，分離血清，進行血常規檢測，同時用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，試劑盒由廣州波柏貿易有限公司提供，所有步驟按試劑盒說明書嚴格操作；采用流式細胞儀檢測患者T淋巴細胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+；②肺功能檢查：檢測前，兩組患者均進行6 min步行，肺功能檢測共3次，每次檢測相隔10 min，檢測結果為3次平均值。具體操作：采用Mesterb-Scren型肺功能檢測儀器檢測患者FVC、FEV1、FEV1/FVC水平。

1.4 療效標準 CAT評分問卷包括8個核心問題，分別為6個主觀指標(咳嗽、咳痰、胸悶、精力、情緒、睡眠)和2項耐受力指標(日常運動影響、運動耐力)。每個問題0～5分，總分40分，分值越高表明生活質量越差。

治療14 d后，根據患者咳痰、咳嗽等癥狀、肺功能和CAT評分對臨床療效進行評價。①顯效：治療14 d后，患者咳痰、咳嗽及雙肺哮鳴音等癥狀及征明顯減輕，肺功能指標明顯改善，CAT評分明顯降低；②有效：治療14 d后，患者咳痰、咳嗽及雙肺哮鳴音等癥狀及體征有所減輕，肺功能指標有所改善，CAT評分降低；③無效：治療14 d后，患者咳痰、咳嗽及雙肺哮鳴音等癥狀及體征無減輕或加重，肺功能指標無改善或加重，CAT評分無變化或升高。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組的總有效率為96.23%，明顯高于對照組的80.77%，差異有統計學意義(χ2=6.20，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組患者治療前后血清細胞因子水平比較 治療前，兩組血清細胞因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后14 d，觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 治療前，兩組T淋巴細胞亞群水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后14 d，觀察組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著低于對照組，而CD8+顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組肺功能與CAT評分比較 治療前，兩組肺功能與CAT 評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后14 d，觀察組CAT 評分低于對照組，而FVC、FEV1及FEV1/FVC高于對照組(P<0.05)，見表4。

3 討論

COPD是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，是以氣流受限為特征的肺部疾病，并伴有肺對有害顆粒或氣體的異常炎癥反應。患者靜息狀態下不能維持足夠的氣體交換，造成嚴重低氧血癥伴高碳酸血癥，常常導致慢性呼吸衰竭的發生[7]。傳統的有創機械通氣治療容易造成患者喉嚨損傷、心律失常、過度緊張等嚴重后果。目前，臨床治療COPD的方法主要為無創通氣聯合祛痰藥物及糖皮質激素[8-11]。其中，鹽酸氨溴索是常用祛痰藥物，其為溴己新的代謝產物，經呼吸道黏膜漿液的增加而分泌，具有降低痰黏度的作用，同時加速呼吸道黏膜纖毛的擺動，使痰液易于咯出，并有鎮咳、降低支氣管黏膜反應性的作用，減少呼吸道黏膜損傷，鹽酸氨溴索通過抑制白細胞介素、腫瘤壞死因子、轉化生長因子的產生發揮抗炎作用[12]，并可清除肺組織局部的氧化物質，促進肺泡表面活性物質的產生，發揮保護肺泡的作用，廣泛應用于臨床祛痰治療。布地奈德是常見糖皮質激素類藥物，其可有效改善肺部通氣功能及緩解支氣管痙攣，但長期使用會產生免疫抑制，且激素類藥物不良反應大，停藥后會出現反跳現象，對預后不良。

目前，關于進一步提升治療COPD患者的治療效果、提高患者肺功能、降低不良反應已成為臨床治療研究的焦點和難點。COPD主要發病機制與機體抗氧化-氧化平衡及氣道炎性因子浸潤有關[13]，其中IL-8、IL-6能夠通過局部聚集，促進中性粒細胞向患者氣道上皮組織的遷移，促進蛋白酶表達大量氧化反應中間產物，誘發患者氧化應激，產生氣道局部高炎性反應狀態，發生氣道上皮細胞及肺組織的嚴重損害[14]。而炎癥反應時巨噬細胞分泌的TNF-α能夠通過損傷血管內皮細胞，誘發凝血過程，促進巨噬細胞的黏附作用，并且能促進血管平滑肌細胞增殖，研究表明，TNF-α與COPD患者肺組織損傷程度相關[15]。乙酰半胱氨酸分子中的巰基能分解痰液中黏蛋白的二硫鍵，降低痰液黏稠度，減少痰液蓄積，同時增加一氧化氮利用率，發揮一氧化氮擴血管作用，使肺循環微血管擴張，改善肺泡通氣功能，提高組織氧供，減輕缺氧造成的組織損傷[16]。研究表明，N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化應激反應、抑制炎癥反應及阻止細胞凋亡的作用[17]，N-乙酰半胱氨酸在抗氧化過程中能促進谷胱甘肽的生成，后者能夠抑制機體炎癥反應，與N-乙酰半胱氨酸共同發揮抗氧化反應與抗炎癥反應的作用。本研究采用霧化吸入的治療方法，將藥液放入超聲霧化器霧化吸入肺部，藥滴隨著患者深吸氣時帶入終末細支氣管肺泡，能夠最大限度提升局部藥物濃度，進而更好地發揮治療效果。本研究顯示，觀察組的總有效率為95.45%，明顯高于對照組的77.27%；治療后14 d，觀察組血清TNF-α、IL-6及IL-8水平均顯著低于對照組。結果表明，聯合乙酰半胱氨酸霧化吸入后，能夠有效提升治療效果，降低患者炎性因子的表達水平。

表2 兩組治療前后血清細胞因子水平比較

注：與治療前比較，*P<0.01

表3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較

注：與治療前比較，*P<0.01

表4 兩組患者肺功能改善情況比較

注：與治療前比較，*P<0.01

COPD患病人群中，老年患者居多。由于老年患者各臟器功能減退，機體抵抗力也顯著下降，使體內CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等指標降低，免疫功能降低，容易引發肺部感染，與COPD病情進展聯系密切。研究顯示，機體高氧化應激狀態及激素的長期使用能夠抑制免疫功能，對COPD患者而言，有效改善機體氧化應激狀態對于提升其免疫功能具有一定的臨床意義，乙酰半胱氨酸具有較強的抗氧化應激作用，相關研究報道，對COPD模型小鼠靜脈注射乙酰半胱氨酸后，其超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)水平均明顯下降。本研究結果顯示，治療后14 d，觀察組血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+低于對照組，CD8+高于對照組，此外，治療后14 d，觀察組CAT 評分低于對照組，FVC、FEV1、FEV1/FVC高于對照組，說明乙酰半胱氨酸霧化吸入能夠有效提升患者免疫功能，與其抗炎功能發揮協同效應，提升患者肺功能。

綜上所述，BIPAP無創通氣聯合乙酰半胱氨酸溶液霧化吸入能夠有效減輕COPD患者炎性反應狀態，改善患者免疫功能，可能通過協同作用提升患者呼吸功能及治療效果。