中藥聯(lián)合化療在中晚期非小細(xì)胞肺癌治療中減毒增效作用研究

周祿榮，李 康，武曉彬，周文波，李秋華*

0 引言

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在逐年升高[1]。Ⅲb、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的治療主要為放化療、中藥及支持療法治療?；煴旧韺?duì)患者的免疫功能有一定影響，其不良反應(yīng)增加患者痛苦，影響患者的生存質(zhì)量。長(zhǎng)期以來，中藥作為防治腫瘤的重要手段之一，已經(jīng)引起人們的高度重視[2-3]。筆者應(yīng)用中藥聯(lián)合化療，研究其在中晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的減毒增效作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)平行對(duì)照方法，選擇2016年1月至2018年1月在遼寧省腫瘤醫(yī)院及遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院門診就診及病房收治的患者，共80例。治療組40例，男20例，女20例，年齡46～71歲，平均年齡61.3歲，病程(4.6±2.6)個(gè)月。其中Ⅲb期35例，Ⅳ期5例。對(duì)照組40例，男23例，女17例，年齡40～69歲，平均年齡59.7歲，病程(4.8±2.7)個(gè)月。Ⅲb期33例，Ⅳ期7例，兩組人口學(xué)資料及臨床特征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。方案獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①通過病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者；②一線化療4～6個(gè)周期，以評(píng)估進(jìn)入SD以上維持期的患者，并在化療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)入組；③一線化療周期后無需化療維持治療或不同意化療維持及靶向維持的患者；④ECOG評(píng)分0～2分，KPS≥70分；⑤預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；⑥年齡18～75歲；⑦血常規(guī)、肝腎生化功能、心電圖基本正常；⑧通知患者及其家屬，并簽署知情同意書，依從情況良好。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未通過病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的非小細(xì)胞肺癌患者；②孕婦或哺乳期婦女，精神病患者；③嚴(yán)重器質(zhì)性病變，不能耐受化療；④接受靶向治療或放療的患者；⑤腦轉(zhuǎn)移的患者；⑥正在參與其他臨床試驗(yàn)；⑦長(zhǎng)期應(yīng)用其他中藥抗腫瘤藥物的患者。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：參見衛(wèi)生部醫(yī)政司《中國(guó)常見惡性腫瘤診療規(guī)范》，經(jīng)明確的X線攝影、CT支氣管纖維鏡及病理細(xì)胞學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 中藥聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案，其中，中藥為院內(nèi)制劑“保肺膏”：沙參300 g、天冬200 g、麥冬200 g、五味子100 g、生薏苡仁200 g、山慈菇200 g、澤漆200 g、漏蘆200 g、龍葵200 g、金蕎麥200 g、半枝蓮200 g、白花蛇舌草200 g、桔梗100 g、生黃芪300 g、桑椹200 g、太子參200 g、補(bǔ)骨脂200 g、皂刺300 g、夏枯草200 g、瓜蔞200 g、云苓200 g、浙貝200 g、刺五加200 g、生龍骨200 g、生牡蠣200 g、炒白術(shù)200 g、甘草100 g、貓爪草200 g、旱蓮草200 g、百部200 g、制半夏100 g、黃精200 g、生地200 g、百合200 g、絞股藍(lán)200 g、丹參150 g、仙鶴草200 g、壁虎60 g、莪術(shù)100 g、制僵蠶60 g、蜂房100 g、靈芝孢子粉30瓶，42味中藥組成，由遼寧省腫瘤醫(yī)院制劑中心熬制成膏。

1.5.2 對(duì)照組 紫杉醇+卡鉑方案[6]：第1天靜脈滴注紫杉醇135 mg/m2+順鉑25 mg/m2，3 h內(nèi)滴注完成，21～28 d 為1個(gè)化療周期。

1.6 療效判斷 ①中醫(yī)癥狀評(píng)分：從患者出現(xiàn)疲乏氣短、胸痛、胸悶、咳嗽、咯痰、厭食、自汗、舌及脈象變化等評(píng)價(jià)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀輕度計(jì)0分，中度1分，重度2分[7]；②毒副作用評(píng)價(jià)：化療前后白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板變化，已確定骨髓抑制程度，標(biāo)準(zhǔn)參考世界衛(wèi)生組織(WHO)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類[8]；③流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定外周血T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞活性情況[9]；④在患者治療前后抽取空腹外周靜脈血2 ml，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定患者血清腫瘤標(biāo)志物SCCA、CYERA21-1、CEA水平進(jìn)行檢測(cè)觀察[10]。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 治療后，治療組癥狀評(píng)分明顯下降(P<0.01)，而對(duì)照組評(píng)分升高(P<0.01)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

注：與治療前比較，**P<0.01；與對(duì)照組比較，##P<0.01

2.2 兩組血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板比較 治療后，兩組患者血紅蛋白、白細(xì)胞及血小板值均明顯下降(P<0.01)，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞情況比較 治療后，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞百分比均升高(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前后，兩組患者CEA、SCCA、CYERA21-1比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)水平均顯著下降(P<0.05)。見表4。

3 討論

肺癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其發(fā)病因素復(fù)雜，目前認(rèn)為大氣環(huán)境污染、物理化學(xué)致癌因子、吸煙以及遺傳等均是致病的重要因素。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌屬于“積證”、“息賁”范疇[11]。中晚期肺癌則是正虛邪實(shí)，患者機(jī)體氣血耗傷較重，在正虛的基礎(chǔ)上，邪盛加重了機(jī)體正氣的消耗[12]。

在惡性腫瘤的放化療中，雖然中醫(yī)藥不能直接替代現(xiàn)代手術(shù)及放化療技術(shù)，但在減毒增效方面有其獨(dú)到的效果[13]。有學(xué)者指出，中醫(yī)藥在增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能、抑制相關(guān)凋亡蛋白和基因的表達(dá)方面有很好的效果[14-18]。臨床上多采用扶正固本緩解臨床癥狀，改善病情，減少不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量[19]。Meta分析顯示，中藥聯(lián)合鉑類化療方案治療非小細(xì)胞肺癌，對(duì)于增強(qiáng)化療的臨床療效、提升患者免疫力、改善生活質(zhì)量、減輕藥物毒副作用等有重要意義[20-21]。

目前，對(duì)于中晚期非小細(xì)胞肺癌的維持期治療，中藥主要的定位在于調(diào)理臟腑陰陽(yáng)氣血、調(diào)暢氣機(jī)等，同時(shí)，抑制化療相關(guān)的不良反應(yīng)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的改變，患者的生活質(zhì)量受到重視，生活質(zhì)量的提升已經(jīng)是目前主要的評(píng)估內(nèi)容。特別是中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的體質(zhì)虛，代謝能力不佳，化療耐受性差，在惡性腫瘤的治療上，不僅要抗腫瘤治療，使腫瘤體積縮小，還要注重帶瘤生存，提高生存質(zhì)量。本研究注重提高機(jī)體對(duì)于化療的耐受，使患者的治療依從性得到提升，平衡陰陽(yáng)，扶正祛邪，提升遠(yuǎn)期療效，緩解化療引起的毒副作用(如骨髓抑制等)，提高患者的整體生活質(zhì)量，體現(xiàn)人文關(guān)懷[22-23]。

目前，中醫(yī)藥的增效減毒作用在臨床晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥治療中晚期非小細(xì)胞肺癌具有穩(wěn)定病灶、防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、改善臨床癥狀、提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等優(yōu)勢(shì)[24-25]。正虛邪盛是中醫(yī)對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的總的詮釋。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正氣衰敗是癌病發(fā)生的根本原因，因此，在治療上，應(yīng)以扶正固本為根本治則之一。

本中藥組方中應(yīng)用沙參、天冬、麥冬、太子參、五味子、黃精、桑椹、生地、百合、百部養(yǎng)陰益氣，靈芝補(bǔ)氣養(yǎng)血，皂刺、莪術(shù)、夏枯草、壁虎散結(jié)軟堅(jiān)，丹參、仙鶴草活血止血，桔梗、澤漆、漏蘆、瓜蔞、生薏苡仁、制半夏、山慈菇、浙貝、制僵蠶、蜂房、貓爪草宣肺祛痰、散結(jié)化痰，生龍骨、生牡蠣潛陽(yáng)安神，龍葵、金蕎麥清熱解毒，云苓、白術(shù)益氣健脾、薏米健脾化濕，刺五加、熟地黃、旱蓮草、絞股藍(lán)滋陰補(bǔ)腎益脾，補(bǔ)骨脂補(bǔ)益脾腎，甘草調(diào)和諸藥。全方起到扶正祛邪、補(bǔ)腎滋陰、益氣健脾，軟堅(jiān)散結(jié)作用。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

注：與治療前比較，**P<0.01；與對(duì)照組比較，##P<0.01

表3 兩組T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞變化比較(mmol/L)

注：與治療前比較，**P<0.01；與對(duì)照組比較，##P<0.01

表4 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：與治療前比較，**P<0.01

本研究顯示，治療組癥狀評(píng)分降低，而對(duì)照組評(píng)分升高，表明中藥聯(lián)合化療可有效減輕患者臨床癥狀。治療后，兩組血紅蛋白、白細(xì)胞和血小板水平均降低，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊甙准?xì)胞減少、血小板減少的發(fā)生率降低，說明治療組療效較好，表明中藥可以減輕毒副作用。治療后，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞百分比升高，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中藥聯(lián)合化療可降低化療對(duì)患者免疫功能的影響，減少對(duì)機(jī)體的損害。治療后，兩組腫瘤標(biāo)志物(CEA、SCCA、CYERA21-1)水平均略降低，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，與單純化療相比，中藥聯(lián)合化療在臨床治療效果上差異不大。

綜上，中藥聯(lián)合化療對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌的中醫(yī)癥狀改善、生存質(zhì)量的提高、免疫學(xué)各指標(biāo)的提升具有積極意義，且對(duì)減輕化療藥的不良反應(yīng)效果較好，值得臨床推廣。然而，本研究中選擇的樣本量很小，需要進(jìn)一步的隨訪觀察來評(píng)估其長(zhǎng)期療效。該法對(duì)患者的生命質(zhì)量改善及治療中的不良反應(yīng)分級(jí)有待進(jìn)一步的分層細(xì)化研究。