克羅恩病的治療藥物以及單藥與聯合治療的抉擇

歐陽春暉

克羅恩病(Crohn′s disease,CD)是一種好發于青壯年且病因不明確的腸道非特異性炎癥。其發病機制比較復雜，通常認為是在有遺傳易感性背景下，環境因素、感染因素、菌群失調、飲食因素等多方面原因最終導致腸道的黏膜免疫損害。CD可以累及全消化道任何部位，呈節段性分布，病變累及腸壁全層，往往呈透壁性發展，臨床上可表現為腹痛、腹瀉、腹部包塊、腸瘺、不全性腸梗阻甚至穿孔。CD還可以并發許多腸外癥狀[1-2]，最常見的如皮膚病變(結節性紅斑、壞疽性膿皮病等)、關節病變，以及肝臟病變和眼部病變等。青少年患者常常伴有營養不良及生長發育遲緩[3]。

1 CD的診斷標準及分型

近年來，CD的全球發病率呈逐年上升趨勢，中國的CD患者發病率也明顯升高。一方面與飲食習慣及環境因素的改變有關，研究表明，高脂高糖低纖維素飲食可能與CD的發生有關。另一方面，隨著包括小腸CTE、MRE檢查及小腸鏡技術的開展，包括小腸CD在內的許多小腸疾病逐漸被發現及認知。目前，CD的診斷尚無金標準，臨床上常采納WHO診斷標準：①非連續性或節段性病變；②鋪路石樣表現或縱行潰瘍；③全壁性炎癥病變；④非干酪性肉芽腫；⑤裂溝、瘺管；⑥肛門部病變。同時具有診斷要點①、②、③者為疑診患者，若再具備④、⑤、⑥三者中任意1條者可確診，若具備④者，只需要加上①②③中2條即可。

實際工作中往往需要通過臨床表現、影像學及病理學特點的綜合評估后才能診斷。關于CD的分類，目前，我們仍采取蒙特利爾分型(見表1)。

2 CD的治療藥物

CD是一種伴隨終生的慢性疾病，大部分患者需要長期藥物維持治療。CD的治療藥物主要分為以下幾類。

2.1 5-氨基水楊酸類 5-氨基水楊酸類藥物可用于輕度結腸型CD患者，對于拒絕接受激素或者免疫抑制劑的中度回結腸CD患者也可以嘗試使用[4-5]，但一定要注意定期追蹤復查，如果效果欠佳，應及時更換或升級治療。5-氨基水楊酸類藥物比較安全，部分患者可能出現過敏、白細胞下降。

表1 CD的蒙特利爾分型

2.2 糖皮質激素 糖皮質激素是中度以上CD患者誘導緩解治療的一線藥物，但需要注意以下幾點：①激素僅作為誘導緩解藥物，藥物總療程一般不超過3個月，不能作為維持緩解用藥。起始劑量為0.75～1 mg/(kg·d)，起效后逐漸減停。②嚴密監測在激素服用過程中的各種不良反應，不能耐受的需要盡快減停。③并不是所有患者都適用激素治療，要注意患者是否合并基礎疾病(高血壓、糖尿病、嚴重骨質疏松等)，掌握藥物使用適應證。

2.3 免疫抑制劑 此類藥物主要包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司等。免疫抑制劑既可以作為CD的誘導緩解藥物(如他克莫司、甲氨蝶呤)，也可以作為維持緩解藥物(如硫唑嘌呤)長期使用。其中，硫唑嘌呤是CD維持治療的一線藥物[6]。

免疫抑制劑在使用過程中亦有一定的不良反應，需要嚴密監測。其中，硫唑嘌呤引起的骨髓抑制導致的白細胞下降、粒細胞缺乏癥最為常見，可以造成嚴重的感染，甚至導致死亡。目前，臨床上可對患者進行嘌呤藥物代謝相關基因檢測(如NUDT15、TPMT基因)，可以使臨床醫生更好地指導患者用藥及監測，減少嚴重并發癥的發生[7]。對于有生育要求的患者，不能使用甲氨喋呤。

2.4 生物制劑 生物制劑是CD治療的一類劃時代藥物。自從生物制劑應用于臨床以來，CD的臨床緩解率和黏膜愈合率大大提高，患者的手術次數減少，生存質量得到提高[8]。最早進入國內的生物制劑是英夫利昔單抗。英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合的抗腫瘤壞死因子抗體，其作用機制是中和體內抗腫瘤壞死因子(TNF-α),進一步抑制炎癥反應。英夫利昔單抗還可用于治療強直性脊柱炎、類風濕性關節炎、銀屑病等免疫相關性疾病[9-11]。其治療CD的使用劑量為5～10 mg/kg，療程為0、2、6周，以后每8周使用1次。藥物起效快，既可以作為誘導緩解藥物，又可以作為維持緩解藥物長期使用。其不良反應主要有過敏、皮膚改變及機會感染，長期使用要監測藥物濃度及抗抗體產生，警惕繼發性失效。

2.5 其他藥物 治療CD的二線藥物包括沙利度胺、抗菌藥物(術后患者)。沙利度胺可以部分抑制抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)，因此，對于生物制劑過敏或者經濟上不能承擔的患者，在醫生全面評估下可以考慮使用[12]。沙利度胺起效較慢，通常為8周左右，因此不能作為誘導緩解藥物。其不良反應為四肢麻木、疼痛，對于有生育要求的婦女嚴禁使用(海豹胎)。CD患者術后可使用抗菌藥物，多推薦甲硝唑或奧硝唑，一般療程不超過3個月。

2.6 腸內營養治療 CD的營養治療不是指一般意義上的營養支持治療，而是指營養素的全胃腸內營養，營養方式有鼻飼和口服2種，一般療程為3個月。腸內營養治療一般適用于青少年患者，其療效與激素相似，且有助于青少年生長發育[13]。其次，對于CD合并腸皮瘺或者腹腔膿腫的患者，腸內營養治療也是一種非常重要的補充治療方式。

3 CD藥物的選擇：單用vs.合用

CD的診斷明確后，應該進行全面的診斷描述，包括年齡(A)、部位(L)、生物學行為(B)、有無肛周病變(P)、活動程度(CDAI評分)。這樣可以對患者制定個性化治療方案。

在治療方案的制定過程中，對于病情較輕、對誘導緩解方案有效患者，常常以單藥進行維持治療，但對于一些患者需要使用2種或2種以上的藥物治療。

3.1 激素與免疫抑制劑聯用 這是最常見的一種聯用方式。對于中度以上的CD患者，誘導緩解一線藥物為激素。激素起效快，但不能長期使用(療程不超過3個月)，因此，激素的使用必須要有其他藥物進行橋接，繼續維持緩解。免疫抑制劑(硫唑嘌呤)是最常見的聯用藥物。硫唑嘌呤需要8～12周才能起效，因此在激素使用早期就聯合使用硫唑嘌呤，能保證很好的橋接。

3.2 生物制劑與免疫抑制劑聯用 無論是誘導緩解還是維持緩解，英夫利昔單抗通常是單獨使用，但研究發現，硫唑嘌呤可以減少英夫利昔單抗的抗抗體的產生，聯用可以減少生物制劑的繼發性失效[14]。但也有報道，兩者聯用可能會增加機會感染和腫瘤的發生率，長期使用需要定期監測[15]。

3.3 免疫抑制劑和沙利度胺的聯用 沙利度胺有一定的拮抗TNF-α作用，對于生物制劑過敏或者經濟上不能承擔的患者，可以考慮免疫抑制劑和沙利度胺的聯用。但對于有生育要求的女性患者，沙利度胺是禁用的。

3.4 腸內營養治療與其他治療的聯用 青少年活動期CD，尤其是累及小腸及伴有營養不良時，營養治療可以作為一線誘導緩解治療方案，療程為3個月左右，其后可與免疫抑制劑、生物制劑、沙利度胺等治療方案進行橋接，繼續維持緩解治療方案。

另外，成人CD患者合并腹腔膿腫或者腹腔瘺管病變時，暫時不適合免疫抑制劑或者生物制劑的治療(會增加感染機會)，可以使用全腸內營養和抗生素聯合使用，待感染控制后再聯用其他藥物方案進行橋接。

3.5 妊娠期用藥 妊娠是一個特殊時期，原則上來講，妊娠期盡可能單藥治療。原本使用免疫抑制劑或者生物制劑單藥維持的方案不變，妊娠中后期停用生物制劑。如果妊娠前使用生物制劑聯用免疫抑制劑，且病情控制穩定，妊娠期可以考慮單用生物制劑維持。

3.6 其他 根據病情酌情停用聯用藥物，使用單藥維持。如果患者已經達到黏膜愈合且維持相當長的時間，可以考慮停止聯用，用單藥維持(生物制劑或者免疫抑制劑)，但這種情況需要醫生與患者詳細溝通后共同決定，且需要定期監測，以防止疾病的復發。

4 總結

CD是一種終生性疾病，在疾病的發生發展過程中，疾病累及的部位、活動程度、并發癥都有可能發生變化。對藥物的反應及不良反應在不同時期也有不同表現，因此，不能一概而論。我們要做到的是，針對不同時期、不同疾病生物學行為以及不同的并發癥，結合患者既往對藥物的效果及不良反應，進行針對性的個體化治療。