N末端腦鈉肽前體在新生兒高膽紅素血癥患兒中的表達及臨床意義

許穎 蘇艷琦 郎會利

新生兒高膽紅素血癥發病率高，是新生兒期最為常見的疾病。新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態變化的過程，當膽紅素水平超過新生兒小時膽紅素列線圖第95百分位時，應給予積極治療[1-2]，如不給予及時有效的治療，可能會引發胃腸道、肝腎、心臟及神經系統的損傷，對新生兒的生命健康造成嚴重影響[3-4]。本文通過分析高膽紅素血癥新生兒中N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)表達水平，探討新生兒高膽紅素血癥膽紅素與NT-proBNP、肌鈣蛋白(cTnI)及胱抑素C(Cystatin C)指標的相關性，旨在為臨床高膽紅素血癥新生兒的病情評估提供參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016-01-01—2017-01-01撫順礦務局總醫院新生兒病房收治的120例新生兒高間接膽紅素血癥患兒為觀察組，均為足月兒，胎齡≥37周。且符合新生兒高膽紅素血癥診斷標準[5]，除外先天發育畸形，宮內窘迫及窒息史，嚴重感染，以及合并心、肝、腎等臟器功能嚴重障礙者。其中胎齡37～42周，出生體質量2.3～5.2 kg，平均體質量(3.34±0.45)kg，入院時日齡1～28 d。隨機選取同期因其他疾病住院的無新生兒高膽紅素血癥的足月兒60例為對照組。其中胎齡37～41周，出生體質量2.1～4.7 kg，平均體質量(3.16±0.58)kg，入院時日齡1～28 d。兩組新生兒胎齡、出生體質量、入院日齡等基本資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。另外依據血清總膽紅素(TBiL)水平將觀察組分為輕中度黃疸組(TBiL＜342 mol/L)60例，重度黃疸組(TBiL≥342 mol/L)60例。輕中度黃疸組、重度黃疸組與對照組患兒胎齡、出生體質量、入院日齡比較，差異無統計學意義(F值分別為2.919，2.520，2.408.P值均＞0.05)，各組資料具有可比性。

1.2 觀察指標 采集觀察組和對照組新生兒清晨空腹靜脈血，測定各組患兒入院時TBiL、NT-proBNP、cTnI、Cystatin C指標，予觀察組光療，口服肝酶誘導劑，根據病情需要給予靜脈輸注白蛋白等綜合治療，測定觀察組治療后NT-proBNP及TBiL指標。并觀察患兒有無皮膚發紺或者蒼白，喂養困難或者吸吮無力，呼吸急促，心率增快或者減慢，心音低鈍或增強，是否出現奔馬律、心臟雜音，肝大，末梢毛細血管充盈時間延長，血壓下降等心肌損害的臨床表現，征得患兒家長知情同意，予觀察組急性期完善心電圖及頭MR檢查。肌鈣蛋白增高者，并且存在心肌損害的臨床表現及心電圖出現心肌缺血改變的診斷為心肌損害。

采用日本產7600型全向動生化分析儀，TBiL試劑盒由德國德賽公司提供；cTnI采用化學發光法，試劑盒由西門子公司提供。Cystatin C采用溫州維日康試劑。Cystatin C測定應用膠乳顆粒免疫比濁法，NT-proBNP用免疫熒光法檢測，試劑盒由雷度米特有限公司提供。具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統計學分析方法 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料用()表示，三組比較采用單因素方差分析，采用LSD方法進行兩兩比較，治療前后組內比較采用配對t檢驗，血清NT-proBNP、cTnI、Cystatin C與TBiL的關系采用Pearson相關性分析，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組新生兒NT-proBNP、cTnI、Cystatin C水平比較(表1) 三組新生兒NT-proBNP、cTnI、Cystatin C比較差異均有統計學意義(F值分別為37.42，163.64，5.59，P均＜0.05)。重度黃疸組患兒NT-proBNP水平 (7 288.77±7 420.57)ng/L明顯高于輕中度黃疸組 (1 769.40±1 298.34)ng/L及對照組(949.87±651.49)ng/L，兩兩比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。但是輕中度黃疸組NT-proBNP表達水平與對照組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。重度黃疸組患兒cTnI、Cystatin C水平明顯高于輕中度黃疸組及對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，輕中度黃疸組患兒cTnI、Cystatin C水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 觀察組治療前后TBiL及NT-proBNP水平變化比較(表2～3) 入院后給予觀察組光療，口服肝酶誘導劑等綜合治療，輕中度黃疸組及重度黃疸組患兒治療后TBiL及NT-proBNP水平均低于治療前，差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 三組新生兒NT-proBNP、cTnI、Cystatin C水平比較()

表1 三組新生兒NT-proBNP、cTnI、Cystatin C水平比較()

組別 例數 NT-proBNP/(ng·L-1) cTnI/(ng·L-1) CystatinC/(mg·L-1)輕中度黃疸組 60 1 769.40±1 298.34 0.26±0.08 1.61±0.15重度黃疸組 60 7 288.77±7 420.57 0.52±0.20 2.27±0.16對照組 60 949.87±651.49 0.07±0.09 1.53±0.15 F值 37.420 163.642 5.59 P值 0.000 0.000 0.000

表2 觀察組治療前后TBiL水平變化比較() 單位：mol/L

表2 觀察組治療前后TBiL水平變化比較() 單位：mol/L

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值輕中度黃疸組 60 282.68±22.07 150.52±35.79 25.008 0.000重度黃疸組 60 387.93±64.47 162.62±67.01 34.294 0.000

表3 觀察組治療前后NT-proBNP 水平變化比較() 單位：ng/L

表3 觀察組治療前后NT-proBNP 水平變化比較() 單位：ng/L

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值輕中度黃疸組 60 1 769.40±1 298.34 568.53±322.21 8.001 0.000重度黃疸組 60 7 288.77±7 420.57 977.40±642.83 6.761 0.000

2.3 觀察組NT-proBNP、cTnI、Cystatin C與TBiL的相關性分析 經Pearson相關性分析顯示，觀察組NT-proBNP、cTnI、Cystatin C與TBiL均呈正相關關系(r＝0.613，0.495，0.423，P均＜0.05)。另外NT-proBNP與cTnI也呈正相關(r＝0.616，P＝0.000)。

2.4 觀察組預后不良事件的發生率比較 予觀察組患兒急性期積極完善頭MR檢查，結果輕中度黃疸組有1例患兒(診斷為新生兒ABO溶血病)頭MR提示急性膽紅素腦病，重度黃疸組有5例頭MR提示急性膽紅素腦病；輕中度黃疸組發生心肌損害的有2例，重度黃疸組有14例。輕中度黃疸組2種預后不良事件的發生率是5%，重度黃疸組2種預后不良事件的發生率是31%，經χ2檢驗，差異有統計學意義(χ2＝4.545，P＝0.033＜0.05)。

3 討論

高膽紅素血癥是新生兒的常見疾病之一，發病率高，嚴重的新生兒高膽紅素血癥不僅會導致膽紅素腦病，造成神經系統的永久性損害，而且還可以對心、肝、腎、肺等重要器官及血液、免疫等系統造成不同程度的損傷[6-7]。對于高膽紅素血癥患兒各器官損傷嚴重情況的早期評估，早期干預及時治療，顯得尤為重要。腦鈉肽(BNP)是一種由32個氨基酸組成的多肽[8]，外周血中60%的BNP由心室分泌。pre-proBNP將在心肌細胞內加工后裂解成腦利鈉肽前體(proBNP)和1個信號肽，在分泌過程中或進入血液后proBNP再次分解為具有生物活性的BNP和無生物活性的N端片段(NT-proBNP)進入血液循環[9-10]。所以測定外周血中NT-proBNP的水平能夠反映BNP的表達水平。目前已有研究發現NT-proBNP在新生兒心衰，敗血癥，新生兒肺動脈高壓，新生兒動脈導管未閉中明顯增高[11]。本研究發現在高膽紅素血癥新生兒中NT-proBNP呈高表達。重度黃疸組NT-proBNP明顯高于輕中度黃疸組及對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。予觀察組治療后，NT-proBNP隨著膽紅素的下降而降低。相關性分析表明，NT-proBNP與膽紅素呈正相關(r＝0.613，P＜0.05)。

間接膽紅素具有脂溶性，嚴重高膽紅素血癥時，能夠進入心肌細胞膜，改變細胞膜的通透性，使心肌細胞水腫，造成心肌細胞損傷，同時可能干擾心肌細胞的能量代謝以及氧自由基堆積等機制，造成心肌細胞損傷[12]。也有研究表明，高膽紅素血癥能夠導致血液流變學改變，引起全血黏度增加，血流減慢，造成心肌細胞缺氧缺血損傷[13]，心肌局部暫時性缺血使心室壁應力增加，進而使心室心肌細胞合成或者釋放BNP[14-15]。新生兒心肌代償功能差，心肌損傷后可導致腦灌注量減少，加重腦損傷。Goetze等[16]研究也表明心肌缺氧可調節心室BNP的基因表達，使血漿BNP和NT-proBNP濃度升高。cTnI只存在于心肌細胞，大部分以復合物形式存在于心房肌和心室肌細胞的胞質中，只有3%的cTnI游離于心肌細胞的胞質內，在心肌細胞膜完整的情況下，cTnI不能透過細胞膜進入血循環，而當心肌損傷時，cTnI就會釋放入血，cTnI已成為心肌細胞損傷敏感性和特異性最強的標志物之一[17-18]。本研究發現cTnI與NT-proBNP呈正相關，都隨著黃疸的加重而增高。另外，由于腎血流量大，血液中的膽紅素可隨血流沉積到腎臟，影響細胞能量代謝及局部血液循環，使腎小球功能受損，腎小管上皮細胞發生變性，腎臟受損后影響NT-proBNP 在腎臟的排泄，所以檢測外周血中NT-proBNP呈高表達，可以間接反映腎臟受損情況。有研究表明Cystatin C可作為新生兒高膽紅素血癥相關腎損傷的檢測指標[19-20]。本研究也提示，隨著膽紅素的增高，Cystatin C明顯增高，黃疸越嚴重提示腎臟損傷越重，NT-proBNP也呈高表達。

本文通過對不同嚴重高膽紅素血癥患兒的2種預后不良事件發生率的比較，可以看出重度黃疸組NT-proBNP水平明顯高于輕中度黃疸組，且重度黃疸組2種預后不良事件的發生率也明顯高于輕中度黃疸組，差異有統計學意義(χ2＝4.545，P＝0.033＜0.05)，所以我們可以通過早期檢測外周血NT-proBNP水平，評估高膽紅素血癥患兒臟器損傷程度，間接預測預后不良事件的發生率。

綜上所述，NT-proBNP在新生兒高膽紅素血癥患兒中呈高表達，黃疸程度越重，NT-proBNP增高越明顯，可以早期檢測NT-proBNP水平，評估高膽紅素血癥患兒心臟及腎臟損傷程度，NT-proBNP可作為判斷高膽紅素血癥患兒預后的參考指標。