左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對(duì)比口服孕激素治療子宮內(nèi)膜增生的Meta分析

任王靜 劉娟 萬(wàn)曉麗 夏秀英 羅曉

摘要：目的? 系統(tǒng)評(píng)價(jià)左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）對(duì)比口服孕激素在治療子宮內(nèi)膜增生（EH）中的作用。方法? 檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，查閱關(guān)于LNG-IUS對(duì)比口服孕激素治療EH的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果? 總共納入10篇 RCT文獻(xiàn)，共計(jì)968例患者。Meta分析結(jié)果顯示：①無(wú)論治療3個(gè)月或6個(gè)月，LNG-IUS組逆轉(zhuǎn)率均優(yōu)于口服孕激素組（用藥3月：OR=2.56，95%CI為1.55～4.25，P=0.0003，I2=0;用藥6月：OR=3.85，95%CI為2.11～7.01，P<0.0001，I2=9%）;②不同治療時(shí)間及隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)的兩組復(fù)發(fā)率存在較大變異，尚不足以闡明何組復(fù)發(fā)率更低;③治療不良反應(yīng)發(fā)生率方面，LNG-IUS組惡心發(fā)生率低于口服孕激素組（OR=0.36，95%CI為0.23～0.56，P<0.00001，I2=0），不規(guī)則陰道流血發(fā)生率高于口服孕激素組（OR=2.63，95%CI為1.44～4.80，P=0.002，I2=0），兩組體重增加發(fā)生率及頭痛發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但針對(duì)頭痛發(fā)生率的研究間可能存在異質(zhì)性;④LNG-IUS組患者滿意度高于口服孕激素組（OR=8.39，95%CI為4.39～16.05，P<0.00001，I2=0）;⑤LNG-IUS組治療6個(gè)月的成本顯著高于口服孕激素（P<0.001）。結(jié)論? LNG-IUS治療EH的療效優(yōu)于口服孕激素，患者滿意度亦更高，但在不良反應(yīng)發(fā)生率方面各有優(yōu)缺，而遠(yuǎn)期的成本效益分析尚需進(jìn)一步研究探討。

關(guān)鍵詞：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng);孕激素;子宮內(nèi)膜增生;Meta分析

中圖分類號(hào)：R711.74? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.019

文章編號(hào)：1006-1959（2019）13-0067-05

Abstract：Objective? To evaluate the effect of levonorgestrel intrauterine sustained release system （LNG-IUS） versus oral progesterone in the treatment of endometrial hyperplasia （EH）. Methods? The PubMed， EMbase， The Cochrane Library database and related literature were searched for a randomized controlled trial （RCT） of LNG-IUS versus oral progesterone for EH， and RevMan 5.3 software was used for data analysis. Results? A total of 10 RCTs were included， for a total of 968 patients. Meta analysis results show：①Regardless of treatment at 3 or 6 months，the LNG-IUS group had a better reversal rate than the oral progesterone group （medication for three months： OR=2.56， 95%CI 1.55～4.25， P=0.0003， I2=0;Medication for six months： OR=3.85， 95%CI 2.11～7.01， P<0.0001，I2=9%）;②There was a large variation in the recurrence rate between the two groups at different treatment time and follow-up time， which was not enough to clarify which group had a lower recurrence rate;③In the incidence of adverse reactions， the incidence of nausea in the LNG-IUS group was lower than that in the oral progesterone group （OR=0.36，95%CI 0.23～0.56，P<0.00001， I2=0）， and the incidence of irregular vaginal bleeding was high the oral progesterone group （OR=2.63， 95%CI 1.44～4.80， P=0.002， I2=0）， there was no significant difference in the incidence of weight gain and the incidence of headache between the two groups， but for the incidence of headache. There may be heterogeneity between studies;④Patients in the LNG-IUS group had higher satisfaction than the oral progesterone group （OR=8.39，95%CI 4.39～16.05， P<0.00001，I2=0）;⑤The cost of treatment for 6 months in the LNG-IUS group was significantly higher than that of oral progesterone（P<0.001）.Conclusion? LNG-IUS is superior to oral progesterone in the treatment of EH， and patient satisfaction is higher. However， there are advantages and disadvantages in the incidence of adverse reactions， and the long-term cost-benefit analysis needs further study.

Key words：Levonorgestrel intrauterine sustained release system;Progesterone;Endometrial hyperplasia;Meta-analysis

子宮內(nèi)膜癌（endometrial Carcinoma）是全球女性第6大惡性腫瘤[1]，近年研究提示其發(fā)病率有進(jìn)一步增加趨勢(shì)[2]，急切需要更多的研究對(duì)其防治等方面進(jìn)行進(jìn)一步探討。子宮內(nèi)膜增生（endometrial hyperplasia，EH）是由于子宮內(nèi)膜腺體的不規(guī)則、過(guò)度增生，易伴隨或發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌，有效治療該疾病對(duì)子宮內(nèi)膜癌的防治至關(guān)重要。子宮內(nèi)膜不典型增生患者的治療多以手術(shù)為主，而子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生患者的治療多以孕激素類藥物為首選，較常用的藥物有左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）及口服孕激素類藥物。近年來(lái)，已有大量的研究對(duì)孕激素類藥物在治療EH中的作用進(jìn)行了探討，但各結(jié)論尚不完全一致，導(dǎo)致保守治療推薦方案等亦不一致，因此，本研究擬探討LNG-IUS對(duì)比口服孕激素在治療EH中的作用。

1資料與方法

1.1檢索策略? 在線檢索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，并查閱擬納入文獻(xiàn)及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)，必要時(shí)結(jié)合百度學(xué)術(shù)搜索引擎、超星百聯(lián)統(tǒng)一檢索平臺(tái)檢索相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2019年4月1日，檢索策略由2人討論后制定。檢索關(guān)鍵詞：“endometrial hyperplasia”“Levonorgestrel-releasing”“Mirena”“LNG-IUS”“LNG-IUD”“Levonorgestrel”“D-Norgestrel”“D Norgestrel”“l(fā)-Norgestrel”“l(fā) Norgestrel”“Drug Delivery Systems”“Intrauterine Devices”“Medicated”。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;②人群為EH患者;③試驗(yàn)組及對(duì)照組應(yīng)包含干預(yù)措施有LNG-IUS及口服孕激素。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表;②口服孕激素類型、用法及患者例數(shù)等未詳述;③研究人群在接受干預(yù)藥物治療同時(shí)還接受其他治療（如子宮內(nèi)膜切除術(shù)等）;④數(shù)據(jù)不能有效提取且聯(lián)系作者后仍未能提取的文獻(xiàn)。

1.3評(píng)價(jià)方法? ①文獻(xiàn)篩選及資料提取過(guò)程：根據(jù)檢索策略、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究者獨(dú)立查閱文獻(xiàn)，之后討論確定最終納入文獻(xiàn)，獨(dú)立提取資料后核對(duì)納入資料;②納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：根據(jù) Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行后核對(duì)，如遇分歧，與第三方討論后決定。

1.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析? 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類結(jié)局資料采用固定效應(yīng)方法（Mantel-Haenszel）進(jìn)行Meta分析，若研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%CI表示，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1檢索流程? 初篩文獻(xiàn)757篇，其中Pubmend數(shù)據(jù)庫(kù)226篇，Embase數(shù)據(jù)庫(kù)433篇，The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)96篇，2篇會(huì)議摘要[3，4]經(jīng)檢索超星百聯(lián)統(tǒng)一檢索平臺(tái)得出中文文獻(xiàn)2篇，查閱綜述[5]參考文獻(xiàn)得出文獻(xiàn)1篇[6]。最終納入10篇RCT文獻(xiàn)[6-14]。

2.2納入研究的基本特征? ?納入研究共來(lái)自5個(gè)國(guó)家，來(lái)自挪威的研究人群為EH患者，其余研究人群為子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生患者，見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估? 從隨機(jī)序列生成、分配隱藏、受試者及研究人員施盲、結(jié)局評(píng)估者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他問(wèn)題7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，見(jiàn)圖1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 EH逆轉(zhuǎn)率對(duì)比? 6個(gè)研究[6，10，12-15]（共440例患者）報(bào)道了治療3個(gè)月的EH逆轉(zhuǎn)率對(duì)比，5個(gè)研究[7，9，11，12，14]（共574例患者）報(bào)道了治療6個(gè)月的EH逆轉(zhuǎn)率對(duì)比。無(wú)論用藥3個(gè)月或6個(gè)月，LNG-IUS組的EH逆轉(zhuǎn)率均高于口服孕激素組（用藥3個(gè)月：OR=2.56，95%CI為1.55～4.25，P=0.0003，I2=0;用藥6個(gè)月：OR=3.85，95%CI為2.11～7.01，P<0.0001，I2=9%），見(jiàn)圖2、圖3。

2.4.2 EH復(fù)發(fā)率對(duì)比? 2個(gè)研究[9，14]（共139例患者）報(bào)道了治療6個(gè)月后停藥6個(gè)月的EH復(fù)發(fā)率對(duì)比，2個(gè)研究[8，14]（共186例患者）報(bào)道了治療6個(gè)月后停藥18個(gè)月的EH復(fù)發(fā)率對(duì)比。LNG-IUS治療6個(gè)月后停藥6個(gè)月的復(fù)發(fā)率低于口服孕激素組（OR=0.08，95%CI為0.01～0.62，P=0.02，I2=0）;而治療6個(gè)月后停藥18個(gè)月的復(fù)發(fā)率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究間存在較大的異質(zhì)性（OR=0.26，95%CI 為0.01～10.46，P=0.47，I2=84%），見(jiàn)圖4及圖5。1個(gè)研究[14]（共50例患者）報(bào)道了治療3個(gè)月后停藥3個(gè)月、9個(gè)月及21個(gè)月的復(fù)發(fā)率對(duì)比，停藥3個(gè)月及9個(gè)月的復(fù)發(fā)率對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而停藥21個(gè)月的復(fù)發(fā)率對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4.3治療不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比? 不良反應(yīng)觀察指標(biāo)在各研究間存在較大的變異，較常見(jiàn)的指標(biāo)有：頭痛、惡心、體重增加及不規(guī)則陰道流血。其中，3個(gè)研究[7，9，13]（共290例患者）報(bào)道了頭痛發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究間可能存在異質(zhì)性（OR=0.76，95%CI為0.33～1.74，P=0.52，I2=51%），見(jiàn)圖6;6個(gè)研究[7，9，11-13，15]（共653例患者）報(bào)道了惡心發(fā)生率對(duì)比，LNG-IUS組發(fā)生率低于口服孕激素組（OR=0.36，95%CI為0.23～0.56，P<0.00001，I2=0），見(jiàn)圖7;5個(gè)研究[7，9，10，12，13]（共465例患者）報(bào)道了體重增加發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.00，95% CI為0.60～1.66，P=0.99，I2=21%），見(jiàn)圖8;3個(gè)研究[9，11，13]（共293例患者）報(bào)道了不規(guī)則陰道流血發(fā)生率對(duì)比，LNG-IUS組發(fā)生率高于口服孕激素組（OR=2.63，95%CI為1.44～4.80，P=0.002，I2=0），見(jiàn)圖9。

2.4.4患者滿意率對(duì)比? 4個(gè)研究報(bào)道了患者的滿意度對(duì)比，其中1個(gè)研究[6]因部分患者先后接受兩種治療方案而排除，最終3個(gè)研究[7，9，13]（共290例患者）納入Meta分析，LNG-IUS組滿意度高于口服孕激素組（OR=8.39，95%CI為4.39～16.05，P<0.00001，I2=0），見(jiàn)圖10。

2.4.5治療成本分析? 1個(gè)研究[7]（共150例患者）報(bào)道了治療6個(gè)月的費(fèi)用對(duì)比。相對(duì)于口服孕激素，LNG-IUS組的治療費(fèi)用更高（P<0.001）。

3討論

子宮內(nèi)膜增生主要由無(wú)孕激素拮抗的雌激素長(zhǎng)期刺激所致，孕激素類藥物已成為治療子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生的一種有效藥物。本研究結(jié)果顯示：①LNG-IUS組均優(yōu)于口服孕激素組（P<0.05）;②不同治療時(shí)間及隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)的兩組復(fù)發(fā)率存在較大變異，尚不足以闡明何組復(fù)發(fā)率更低;③LNG-IUS組惡心發(fā)生率低于口服孕激素組，不規(guī)則陰道流血發(fā)生率高于口服孕激素組，而兩組體重增加發(fā)生率及頭痛發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但針對(duì)頭痛發(fā)生率的研究間可能存在異質(zhì)性;④LNG-IUS組滿意度高于口服孕激素組（P<0.05）;⑤LNG-IUS組治療6個(gè)月的成本顯著高于口服孕激素組，而兩組間的遠(yuǎn)期成本-效益分析尚需進(jìn)一步探討。

口服孕激素類藥物首先經(jīng)過(guò)腸粘膜及肝臟的代謝，再經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)竭_(dá)子宮內(nèi)膜以產(chǎn)生作用，其生物利用度相對(duì)較低[16，17]，而LNG-IUS是持續(xù)性、直接在宮腔內(nèi)釋放以作用于子宮內(nèi)膜，后者在子宮內(nèi)膜的藥物濃度遠(yuǎn)高于前者[17]，致后者的EH逆轉(zhuǎn)率更高。當(dāng)治療終止時(shí)，機(jī)體內(nèi)無(wú)孕激素拮抗的雌激素再次發(fā)揮作用，致EH的復(fù)發(fā)可能，本研究證據(jù)尚不足以闡明何種治療方式在降低EH復(fù)發(fā)率方面更優(yōu)，治療前患者的BMI、雌激素水平、絕經(jīng)狀態(tài)、子宮內(nèi)膜孕激素受體亞型表達(dá)狀況等因素亦可能對(duì)EH復(fù)發(fā)造成影響[8，18，19]。本研究LNG-IUS組不規(guī)則陰道流血發(fā)生率高于口服孕激素組，與前期系統(tǒng)評(píng)價(jià)[5]結(jié)論存在一定差異，考慮Abu Hashim H等[12]的研究前期設(shè)計(jì)中結(jié)果評(píng)價(jià)只有EH逆轉(zhuǎn)率、EH中位逆轉(zhuǎn)時(shí)間及子宮切除率三項(xiàng)指標(biāo)，雖然文中提到兩組因不規(guī)則陰道流血而切除子宮的例數(shù)，但不除外并發(fā)不規(guī)則陰道流血而未行子宮切除的患者可能，遂未納入該項(xiàng)研究，本研究亦納入前期系統(tǒng)評(píng)價(jià)[5]未納入的研究[13]。只有一項(xiàng)研究報(bào)道了近期成本對(duì)比，考慮兩組治療方式有效率及不良反應(yīng)差異，遠(yuǎn)期成本效益分析尚需進(jìn)一步探討，以更好的指導(dǎo)臨床治療及政策制定。

本研究的不足之處：首先，各研究間口服孕激素種類與用法存在較大變異，因現(xiàn)有研究報(bào)道的樣本量有限，故未將口服孕激素類型及用法分亞組分析，對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響尚需進(jìn)一步探討;其次，未將不同類別的EH分亞組分析，對(duì)各項(xiàng)評(píng)判指標(biāo)的影響亦不明確?？傊?，現(xiàn)有證據(jù)表明LNG-IUS治療EH的療效優(yōu)于口服孕激素，患者滿意度亦更高，但在不良反應(yīng)發(fā)生率方面各有優(yōu)缺，而遠(yuǎn)期的成本效益對(duì)比尚需進(jìn)一步研究探討。

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收稿日期：2019-5-20;修回日期：2019-5-30

編輯/肖婷婷