沙利度胺聯合地西他濱治療MDS 療效及對T 細胞水平影響

邱瑩玉

（河南省商丘市永城市人民醫院血液科 永城476600）

骨髓增生異常綜合征（MDS）是指造血干/祖細胞發生異常性克隆的血液疾病，顯著性特征為骨髓造血細胞無效造血和增生異常，以多系或單系白細胞減少、骨髓細胞增生等為主要表現。由于MDS 的生理病理機制是細胞遺傳的改變，不伴或伴隨著基因突變，因此在探究MDS 的相關致病基因時運用基因工程技術有重要意義。MDS 病死率較高，病程中的出血、感染或其它原因可導致患者死亡，晚期MDS 患者會轉化成白血病或出現造血功能衰竭，尤其是轉化成急性髓系白血病（AML）后會大大降低緩解率，并發癥發生率、病死率會隨之增高，預后不良。因此早發現、早治療對改善MDS 患者生存質量具有重要意義，而其中合理選擇治療藥物和方法至關重要[1]。我院采用沙利度胺聯合低劑量地西他濱治療MDS 取得了良好的效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016 年7 月～2018 年4月收治的54 例MDS 患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和治療組各27 例。對照組男17 例，女10 例；年齡37～74 歲，平均（58.6±4.2）歲；難治性血細胞減少伴多系增生異常15 例，難治性血細胞減少伴單系增生異常8 例，難治性貧血伴鐵粒幼細胞增多4 例。治療組男18 例，女9 例；年齡38～75 歲，平均（57.5±4.3）歲；難治性血細胞減少伴多系增生異常16 例，難治性血細胞減少伴單系增生異常6 例，難治性貧血伴鐵粒幼細胞增多5 例。兩組基線資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 符合MDS 臨床診斷標準[2]：穩定的血細胞減少≥6 個月，其中伴特異性核型或雙系形態異常≥2 個月即可；將其他病態造血和（或）血細胞減少的原發病排除。

1.3 納入與排除標準 納入標準：美國東部腫瘤協作組ECOG 評分0～2 分，且分型為中低危；骨髓原始粒細胞比例在10 以下。排除標準：其他惡性腫瘤或凝血功能異常；心、腦、肝、腎等重要臟器功能不全；近3 個月內使用過沙利度胺等本研究涉及到的藥物；哺乳及妊娠期婦女；有嚴重不可控出血及感染；對研究中所使用的藥品過敏；再生障礙性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、白血病等其他全血細胞減少；存在其他免疫系統或造血系統疾病。

1.4 治療方法 對照組：以5 d 方案治療為主，第1～5 天予以地西他濱（注冊證號H20080548）20 mg/（m2·d）靜脈滴注，1 h 內滴完。治療組：在對照組治療基礎上聯合沙利度胺（國藥準字H32026130）口服，初始劑量為50 mg/d，連續服用1 周后將劑量調整為100 mg/d，連續用藥1 周；若治療過程中患者無不良反應出現則將劑量調整為200 mg/d，再連續用藥1 周。

1.5 觀察指標 （1）療效。以《血液學診斷及療效標準》為依據，對兩組臨床療效進行評定。完全緩解（CR）：外周血紅蛋白≥110 g/L，中性粒細胞絕對值達1.5×109個/L，血小板計數達100×109個/L，維持時間2 個月以上，未出現病態造血現象；部分緩解（PR）：骨髓細胞學檢查結果顯示依然存在病態造血，其它相關指標符合CR 標準；血液學改善（HI）：在無紅細胞輸注的情況下，血紅蛋白升高水平≥10 g/L；不緩解（NR）：未達到HI 的標準[3]。總有效=CR+PR+HI。（2）于兩組治療前后晨起空腹狀態下抽取肘靜脈血，流式細胞儀檢測Th17、Th22 細胞水平。

1.6 統計學評析 利用SPSS22.0 統計學軟件對有關數據進行分析。計量資料以表示，采用t 檢驗；計數資料用比率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組治療總有效率高于對照組，差異有統計學差異（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組外周血Th17、Th22 細胞水平比較 治療前兩組Th17、Th22 細胞水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組治療后Th17、Th22 細胞水平均低于治療前，對照組治療后僅Th17 細胞水平低于治療前（P＜0.05），治療組治療后Th17、Th22 細胞水平均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組外周血Th17、Th22細胞水平比較（%，

表2 兩組外周血Th17、Th22細胞水平比較（%，

注：t1、P1 為兩組治療前比較；t2、P2 為兩組治療后比較。

指標 治療前對 照組（n=27治）療后 治療前治 療組（n=27治）療后 t1 P1 t2 P2 Th171.87±0.431.34±0.261.83±0.301.20±0.210.3960.6932.1770.034 Th224.36±0.863.79±0.684.47±0.873.05±0.610.4670.6424.2090.000

3 討論

MDS 患者在免疫調節、適應性免疫、固有免疫細胞、抗原提呈等多個環節存在量或質的異常，這些異常可能導致機體免疫監視作用減弱及免疫自穩破壞，從而引起疾病的一系列表現。

MDS 的發病機制目前尚未明確，該病依然屬于十分棘手的病癥。地西他濱是獲得美國食品藥品監督管理局批準治療MDS 的藥物，屬于2-脫氧胞苷類似物，能夠形成特異的DNA 甲基化轉移酶抑制劑對DNA 進行逆轉，將沉默狀態中的失活抑癌基因激活，發揮良好的抗腫瘤作用，但單一采用地西他濱治療效果欠佳。相關研究發現，MDS 發生、發展過程中免疫異常、血管新生起著非常重要的作用[4]。免疫損傷會直接參與到MDS 的發病過程中。Th17、Th22 細胞是CD4+的亞群細胞，相關文獻曾報道低危MDS 患者Th17 細胞數量明顯增多，并對骨髓無效造血起到介導作用；自身免疫性疾病、腫瘤進展期的患者則表現出Th22 細胞增高[5]。有研究表示，沙利度胺作為骨髓增生異常綜合征的常用治療藥物，其治療時間與治療量呈反比，與臨床效果呈正比，抗腫瘤特性顯著。T 淋巴細胞生理條件下的動態平衡是通過調節機體免疫能力實現的，細胞免疫狀態在不同MDS 階段各不相同。沙利度胺已通過動物體內實驗和體外實驗被證實可在對血管生成抑制的同時發揮免疫調節效應，對MDS 具有良好的治療效果，單一采用沙利度胺治療原發性骨髓纖維化患者總有效率可達40%～60%。因此在地西他濱治療MDS 基礎上加用沙利度胺治療，可進一步提高臨床療效，改善患者預后和生存質量。

本研究結果顯示，治療組治療總有效率明顯高于對照組；治療后對照組僅Th17 細胞水平低于治療前，治療組Th17、Th22 細胞水平均低于治療前，治療組Th17、Th22 細胞水平均低于對照組（P＜0.05）。可見沙利度胺聯合低劑量地西他濱治療MDS 效果良好，聯合檢測Th17、Th22 細胞水平變化，可對免疫調節劑的臨床使用提供指導。