肌張力障礙的診斷與治療策略

胡興越 王莉 蔡華英

胡興越，醫學博士，主任醫師，博士生導師，浙江大學腦醫學研究所副所長,浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院神經內科主任。并擔任浙江省神經病學分會副主任委員,浙江省神經病學分會頭痛學組組長，浙江數理醫學學會神經病學精準診治專業委員會主任委員，浙江省醫師協會神經內科醫師分會副會長，中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙疾病學組成員，中國醫師協會神經病學分會帕金森病及運動障礙疾病專業委員會委員,中國卒中學會全科醫學與基層醫療分會副主任委員，國家衛生計生委腦卒中防治工程委員會常務委員，中國研究型醫院學會頭痛與感覺障礙學會常務委員，中國研究型醫院學會介入神經病學專業委員會常務委員。擅長腦血管病、頭痛頭暈及運動障礙疾病的診斷和綜合治療。主持和主要參與國家自然科學基金項目和省自然科學基金項目各4項，參與國家和省科技重大專項各1項。發表SCI論文25篇，主編專著5部，獲省科技進步獎2項。

肌張力障礙是一種間歇或持續性肌肉痙攣性收縮所導致的重復異常運動、姿勢異常或兩者均有的運動障礙疾病[1]，是位列帕金森病、原發性震顫之后的第三大運動障礙疾病，致殘率高，嚴重影響患者的生活質量。自1911年德國醫學家Oppenheim[2]首次提出肌張力障礙的概念已逾百年，隨著遺傳基因研究的進展及有效治療方法的逐步成熟，近年來肌張力障礙開始成為基礎與臨床研究的熱點。本文希望通過總結國內外最新研究進展結合我國中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組《肌張力障礙診斷與治療指南》[3]、《中國肌張力障礙腦深部電刺激療法專家共識》以及本院肉毒毒素中心的研究經驗，就肌張力障礙的定義、分類、基因研究及治療進展等熱點作一述評。

1 肌張力障礙的定義

我國《肌張力障礙診斷與治療指南》中沿用的定義還是肌張力障礙醫學研究基金會（DMRF）顧問委員會于1984年提出的：一種不自主、持續性肌肉收縮引起的扭曲、重復運動或姿勢異常綜合征。主動肌與拮抗肌收縮不協調或過度收縮引起的不自主運動和異常姿勢是肌張力障礙的特征性表現[4]。2013年運動障礙疾病協會（MDS）[1]更新了其定義為：肌張力障礙是一種間歇或持續性肌肉痙攣性收縮所導致的重復異常運動、姿勢異常或兩者均有的運動障礙疾病。主要特征為模式化的扭轉樣不自主異常運動，可伴震顫，伴肌肉活動的過度/溢出。其他特征包括，任務特異性：某些主動運動誘發或加重；可存在緩解技巧：某些活動或某些部位觸摸改善癥狀；零點效應：某一種姿勢或狀態，肌張力暫時消失或明顯緩解；鏡像現象：正常側隨意運動時可誘發患側肌張力障礙。上述特點均有助于區分肌張力障礙與其他運動障礙表現。

2 肌張力障礙的分類

目前肌張力障礙最新的分類主要根據臨床特點和病因兩條軸來分，用以臨床診斷、判斷預后和指導治療。其中臨床特點又可根據發病年齡、癥狀分布、時間模式、是否合并其他運動障礙表現及是否合并其他神經系統表現等進一步分類。

2.1 根據臨床特點分類

2.1.1 根據發病年齡分類 我國第1版《肌張力障礙診斷與治療指南》以26歲為界進行肌張力障礙分類。早發型：≤26歲，一般先出現下肢或上肢的癥狀，常常進展累及身體其他部位；晚發型：＞26歲，癥狀常先累及顏面、咽頸或上肢肌肉，傾向于保持其局灶性或有限地累及鄰近肌肉。這一分類以26歲為界主要參照DYT1基因譜的分布，但對其他肌張力障礙并無明確分類依據。2013年MDS建議將肌張力障礙參照其他神經系統疾病分類，分為嬰兒（出生至2歲）、兒童（3～12歲）、青少年（13～20歲）、成年早期（21～40歲）、成年晚期（＞40歲），以增加神經系統年齡分類的統一性。

2.1.2 根據癥狀分布分型 （1）局灶型：單個身體區域受累，如眼瞼痙攣、口下頜肌張力障礙、書寫痙攣、痙攣性構音障礙、痙攣性斜頸等。（2）節段型：2個或更多連續的身體區域受累，如顱段肌張力障礙（Meige綜合征）等。（3）多灶型：2個不連續或更多（連續或不連續）的身體區域受累。（4）全身型：軀干和至少2個其他部位受累。與以往概念不同，必須要有軀干受累而非下肢受累。（5）偏身型：半側身體受累，一般都是獲得性肌張力障礙，常為對側半球損害所致。

2.1.3 根據時間模式分類 按疾病病程分為穩定型和進展型。按其不同的變異性分為：（1）持續性：基本持續存在，且程度接近。（2）任務特異性：僅在特定動作或任務時出現，如書寫痙攣。（3）晝夜波動性：一天內癥狀嚴重程度和表現形式存在波動，如多巴反應性肌張力障礙。（4）發作性肌張力障礙：某一扳機事件誘發且呈自限性，突發突止。最常見的是以下3類：DYT10（PRRT2）：發作性運動誘發性運動障礙；DYT8（PNKD）：發作性非運動誘發性運動障礙；DYT18（SLC2A1）：發作性過度運動誘發性運動障礙。

2.1.4 根據是否合并其他運動障礙表現分類 （1）單純性肌張力障礙：肌張力障礙是唯一的運動癥狀，可伴有震顫。（2）復合性肌張力障礙：除肌張力障礙外，還合并其他運動障礙，如肌陣攣、帕金森癥等。（3）復雜性肌張力障礙：合并其他運動障礙形式。

2.1.5 根據是否合并其他神經系統或全身受累表現分類 可合并神經系統及全身受累的疾病，如Wilson病、脊髓小腦性共濟失調（SCA）等。

2.2 根據病因分類 2013年MDS摒棄了既往原發性/繼發性肌張力障礙的分類方法，將肌張力障礙的分類更新按照以下兩條軸進行。

2.2.1 是否存在神經系統病理改變 這種改變包括大體的改變、顯微鏡下改變或是分子水平的改變。（1）有神經系統退行性病變證據；（2）有結構性病變證據；（3）無神經系統退行性病變或結構性病變證據。2.2.2 遺傳或獲得性

2.2.2.1 遺傳性 主要指已明確致病基因包括常染色體顯性遺傳疾病[DYT1、DYT5a、DYT6、DYT11、DYT12、腦組織鐵沉積性神經變性疾?。∟BIA）、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥（DRPLA）、亨廷頓病等] 、常染色體隱形遺傳疾病（肝豆狀核變性、DYT16、DYT5b等）、X連鎖隱形遺傳疾病（DYT3、Lesch-Nyhan綜合征、Mohr-Tranebjaerg綜合征等）、線粒體遺傳相關肌張力障礙。

2.2.2.2 獲得性 指明確存在病因的肌張力障礙，如圍生期腦損傷、感染、藥物、毒物、血管性、腫瘤、外傷、心因性等。

2.2.2.3 特發性 指病因不明的肌張力障礙，分為散發性和家族性。大多數成人起病的局灶性/節段性肌張力障礙屬于這一類型。隨著對肌張力障礙相關基因的不斷認識，特發性肌張力障礙中部分可能會被重新分類到遺傳性肌張力障礙。

3 基因研究進展及臨床應用

目前發現肌張力障礙相關基因已超過200個，其中單純性肌張力障礙致病基因已明確有5個，復合性肌張力障礙致病基因已明確有10個。

已明確的單純性肌張力障礙致病基因包括：DYT1（TOR1A）、DYT6（THAP1）、DYT24（ANO3）、DYT25（GNAL）、DYT28（KMT2B）。其中表現為全身型常見基因的有DYT1、DYT6、DYT28，表現為局灶型/節段型常見基因的有 DYT6、DYT24、DYT25。

已明確的復合性肌張力障礙致病基因包括：肌張力障礙合并帕金森病致病基因有 DYT3（TAF1）、DYT5[DYT5a（GCH1）、DYT5b（TH）] 、DYT12（ATP1A3）、DYT16（PRKRA），發作性運動障礙基因有 DYT10（PRRT2）、DYT8（PNKD）、DYT18（SLC2A1），肌張力障礙合并肌陣攣致病基因主要有DYT11（SGCE）及SPR。

復雜性肌張力障礙：肌張力障礙作為表型之一，經常觀察到其他神經系統體征的表型。復雜性肌張力障礙的相關基因異常也可以肌張力障礙為唯一或主要表現，尤其是疾病早期，診治過程中要警惕這類疾病。相關的致 病 基 因 包 括 ：NBIA 的PKAN，SCA（SCA2、SCA3、SCA17 3 者最為常見、SCA1、SCA6、SCA14、SCA8、DRPLA等），痙攣性截癱的 SPG48（AP5Z1）、SPG35（FA2H）、SPG26（B4GALNT1），棘紅細胞病的VPS13A，亨廷頓病的HTT、類亨廷頓病2的JPH3，肝豆狀核變性的ATP7B，線粒體病的mtDNA、核基因，生物素-硫胺素反應性基底神經核疾病的SLC19A3及其他代謝相關的基因等。

臨床提示可能與DYT基因相關肌張力障礙臨床線索包括：早發型，緩慢進展，日間波動性或發作性，首先受累肢體或軀干的肌張力障礙或全身型肌張力障礙，單純性肌張力障礙可伴震顫，合并其他運動障礙如肌陣攣、帕金森癥等，陽性家族史，多巴絲肼片、卡馬西平等療效良好，無其他運動障礙模式，無其他神經系統和全身系統癥狀和體征，無中樞神經影像結構異常，不伴有神經系統退行性或其他獲得性病變的證據。

但肌張力障礙存在基因型-臨床表型的高度異質性的臨床現象，一種基因異?？杀憩F有不同表型，同一表型又可有許多不同的基因導致。隨著基因技術進展，肌張力障礙panel、帕金森癥候群panel、臨床外顯子等檢測方法的開發，可以發現更多的致病基因。建議基于病史特征、家族史、體征和輔助檢查，特別是頭顱MRI，選擇合適的基因檢測方法，提高陽性率，協助精準診斷?；驒z測還能協助制定治療方案，如DYT1患者優先推薦腦起搏器手術。臨床醫師通過基因檢測可發現一些可治療性的疾病，如DYT5患者選用多巴絲肼片制劑、DYT10患者選用卡馬西平、肝豆狀核變性患者選用驅銅治療、生物素-硫胺素反應性基底神經核疾病患者選用高劑量生物素和硫胺素等。

4 治療

肌張力障礙的治療策略及方法與其分類、分型密切相關。主要分為病因治療及對癥治療。

4.1 病因治療 病因治療主要針對有明確病因的肌張力障礙。多巴反應性肌張力障礙采用左旋多巴替代治療療效好；而其他形式肌張力障礙采用左旋多巴治療有效率約為15%。對于肌張力障礙患者建議首先嘗試小劑量左旋多巴。發作性肌張力障礙為離子通道病，首先選擇小劑量鈉通道拮抗劑如卡馬西平治療，能有效改善運動誘發發作性肌張力障礙。遲發性運動障礙及時停用相關藥物。其他遺傳性疾病如Wilson病選用D-青霉胺和/或硫酸鋅促進銅鹽排泄，生物素-硫胺素反應性基底神經核疾病患者選用高劑量生物素和硫胺素等。

4.2 對癥治療 對癥治療原則上應根據肌張力障礙患者的具體情況，權衡利弊，選擇一般治療、理療、口服藥物治療、肉毒毒素注射治療和外科手術治療等綜合措施，實現運動功能的最大改善[3]。一般治療包括心理治療、家庭社會支持，也可選擇太極拳、氣功、理療、按摩、體療及多種感覺訓練方法和生活技能訓練。另外佩戴墨鏡、眼鏡支架或頸托，使用矯型器械等也有助于癥狀緩解，減輕致殘程度。對局灶型或節段型肌張力障礙首選肉毒毒素注射治療；而全身型或多灶型肌張力障礙也可選用口服藥物治療或外科手術治療。目前口服藥物治療主要有抗膽堿藥（如苯海索）、肌肉松弛藥（如巴氯芬）、苯二氮卓類藥物（如氯硝西泮、勞拉西泮）、單胺能耗竭劑（丁苯那嗪）等。而近10余年外科手術治療的熱點集中在腦深部電刺激術（deep brain stimulation，DBS）。

4.2.1 肉毒毒素注射治療 肉毒毒素是肉毒梭狀芽孢桿菌在生長繁殖過程中產生的一種細菌外毒素，通過阻滯運動神經末梢乙酰膽堿的釋放發揮化學性去神經支配作用，達到松弛肌肉的作用。依其毒性和抗原性的不同，分為 A、B、C1、C2、D、E、F、G、H 型，目前國內僅有 A型肉毒毒素。隨著肉毒毒素應用的逐步成熟，該技術已廣泛應用于肌張力障礙以改善肌肉異常或過度收縮相關的疼痛、震顫及姿勢異常。

近10余年來大量循證醫學證據證明了肉毒毒素在運動障礙疾病治療上的有效性和安全性。從2008年美國神經病學會（American Academy of Neurology，AAN）[5]肉毒毒素治療運動障礙疾病指南推薦，2011年歐洲神經病學協會（European Federation of Neurological Societies，EFNS）[6]原發性肌張力障礙診斷治療指南，到2016年AAN[7]指南的更新，上述指南推薦肉毒毒素在肌張力障礙應用中的級別也有所更新。2018年，我國首部《中國肉毒毒素治療應用專家共識》[8]參考AAN的證據分級和推薦分級方法，結合中國專家的實際經驗，推薦A型肉毒毒素作為頸部肌張力障礙（A級）和眼瞼痙攣（B級）的一線治療，對內收型痙攣性構音障礙（B級）一線治療、上肢局灶性肌張力障礙（B級）有一定療效，對下肢局灶性肌張力障礙（C級）、口下頜肌張力障礙（C級）可能有效，見表1。

4.2.2 DBS 繼DBS療法被歐盟以及美國食品與藥物管理局批準用于治療肌張力障礙之后，2016年國家食品藥品監督管理總局批準DBS治療原發性肌張力障礙。

目前，國內外指南都相繼指出DBS是治療肌張力障礙的安全有效方法?！吨袊埩φ系K診斷與治療指南》明確指出DBS可治療藥物不能充分改善癥狀的原發性（家族性或散發性）全身型、節段型的肌張力障礙以及藥物難治性局灶型肌張力障礙（如頸部肌張力障礙）；2011年EFNS發表的《原發性肌張力障礙診斷與治療指南》[6]明確推薦：（1）內側蒼白球（globus pallidus internas，GPi）-DBS可用于口服藥物或肉毒毒素無法改善的原發性全身型或節段型肌張力障礙（A級推薦）；（2）GPi-DBS可用于治療口服藥物或肉毒毒素治療效果不佳的頸部肌張力障礙（B級推薦）；（3）GPi-DBS可用于治療遲發性肌張力障礙（C級推薦）。近年來循證醫學證據表明以丘腦底核為靶點的DBS對原發性全身型、節段型肌張力障礙以及難治性遲發性運動障礙也安全有效[9-11]。

表1 肉毒毒素在肌張力障礙疾病中的證據級別

最新發表的《中國肌張力障礙腦深部電刺激療法專家共識》歸納總結了肌張力障礙DBS療法的適應證：（1）口服藥物和肉毒毒素等非手術療法無法有效改善致殘性運動癥狀、日常生活能力和劇痛的單純型（特發性或遺傳性）全身型肌張力障礙、單純型（特發性或遺傳性）節段型肌張力障礙；（2）口服藥物和肉毒毒素等非手術療法治療無法有效改善致殘性運動癥狀、日常生活能力的單純型（特發性或遺傳性）局灶型肌張力障礙（如頸部肌張力障礙、口下頜肌張力障礙、書寫痙攣等）；（3）對于診斷明確的DYT1全身型、節段型肌張力障礙可以首先考慮DBS；（4）部分非手術治療效果不佳的中重度獲得性肌張力障礙，主要指藥物遲發性全身型、節段型、局灶型肌張力障礙；（5）部分非手術藥物治療效果不佳，以肌張力障礙（全身型、節段型、局灶型）為突出表現伴或不伴其他運動障礙疾病癥狀的神經系統變性疾病可以謹慎嘗試DBS，如NBIA、棘紅細胞病。

值得指出的是肌張力障礙的DBS治療與帕金森病患者DBS治療不同，其治療療效并非立竿見影，需在術后3～6個月甚至更長時間通過多次參數調整以達到最佳療效。

肌張力障礙是常見的運動障礙疾病之一，或是其他累及神經系統疾病的一個臨床癥狀。新定義有助于識別肌張力障礙和其他運動障礙特征。新分類更有助于臨床醫生的病因分析和治療選擇。基因檢測選擇基于臨床特征、家族史、體征和輔助檢查（特別是頭顱MRI結果），有助于精準診斷和治療方案制定。肌張力障礙處理以病因和綜合治療為基礎，對癥治療肉毒毒素注射和DBS有較強循證依據支持和指南推薦。