非甲狀腺疾病綜合征對胃腸道腫瘤長短期預后影響

陳嬌珍 付 俊 潘仙梅 劉納新 朱冠保 宋文興 雷遠麗

非甲狀腺疾病綜合征(non-thyroidal illness syndrome，NTIS)是指非甲狀腺疾病引起的甲狀腺功能異常[1]。因其特征性的改變為總三碘甲腺原氨酸 (total serum triiodothyronine, TT3)、游離三碘甲腺原氨酸 (free serum triiodothyronine, FT3)下降，故又稱為低T3綜合征(low T3syndrome，LT3)[2～4]。Adler等[5]發現NTIS存在于多達75%住院患者中。對于NTIS機制臨床上存在兩種爭議，一種是損傷性機制，與疾病嚴重程度、預后及死亡相關[2～4,6,7]。另一種是非損傷性機制，可能對機體有益[8,9]。NTIS病因眾多，細胞炎性因子可能是其中之一[9～11]。此外，NTIS用于預測疾病生存狀況，尤其是預測腫瘤患者的長期生存近年來備受關注[2～4]。C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、中性粒細胞是臨床上最常用的反映炎癥的指標，本研究探討炎性指標與NTIS的關系，以及NTIS對短期療效(術后并發癥、住院天數、住院費用)和長期療效(5年生存率)的影響。旨在進一步明確在胃腸道腫瘤術患者中，FT3和炎性指標在術前、術后不同時間點變化趨勢，NTIS是否與炎性因子有關，以及NTIS對長短期預后的影響。

對象與方法

1.研究對象：選擇筆者醫院2013年10月～2014年2月期間胃腸道腫瘤手術患者且資料齊全相關病例75例，其中男性48例，女性27例，患者平均年齡為64.48±9.86歲。根據患者術前是否患有NTIS分為NTIS組18例和非NTIS組57例。納入標準：①18歲以上；②胃腸道腫瘤行手術治療患者。排除標準：①資料不全；②合并肝、腎等臟器功能嚴重障礙者；③入院前 30 天接受過抗腫瘤治療者；④行姑息性手術患者；⑤有甲狀腺疾病或行甲狀腺手術患者。

2.甲狀腺功能檢測：使用貝克曼庫爾特UniCel DXI800 全自動化學發光免疫分析儀測定FT3、FT4、TSH。FT3正常參考值為3.8～6.0pmol/L。NTIS組定義為術前FT3低于正常值，無論總甲狀腺素(total thyroxine, TT4)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)是否降低；非NTIS組定義為術前FT3不低于正常值，無論TT4、FT4、TSH是否降低。

3.數據登記：設計表格，記錄胃腸道腫瘤手術患者一般情況、既往史、個人史、手術情況、手術前后甲狀腺功能、手術前后炎性指標、短期療效(術后并發癥、住院天數、住院費用)、長期療效(5年生存率)。

4.隨訪：采用門診或電話方式進行隨訪。隨訪內容為患者術后腫瘤復發、轉移情況，采用影像學或病理學檢查證實。隨訪終點為患者死亡。隨訪時間截至2018年10月10日，約5年隨訪時間。

結 果

1.基本情況：NTIS組18例，非NTIS組57例。NTIS組與非NTIS組在一般情況、既往史、個人史、手術情況、營養評分上比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 基本情況

2.FT3及炎性指標變化趨勢及相關性分析：75例胃腸道腫瘤手術患者，FT3在術前、術后不同時間點呈現先下降再上升趨勢，炎性指標(CRP、PCT、中性粒細胞)呈現先上升再下降趨勢，術后第2天變化最明顯(圖1)。Pearson相關性分析顯示，術后第2天FT3與CRP及PCT呈負相關(分別為r=-0.473，P=0.000及r=-0.316，P=0.006)。

3.NTIS組與非NTIS組各項炎性指標比較：NTIS組患者術前CRP較非NTIS組增高，差異有統計學意義(5.62∶3.17，P=0.045)。術后第2天、第4天、第6天患者未能表現出類似情況(表2)。

圖1 FT3及炎性指標變化趨勢

表2 NTIS組與非NTIS組各項炎性指標的比較中值(25%～75%區間)]

4.NTIS組與非NTIS組短長期療效比較：以術后并發癥、住院天數、住院費用作為短期療效判定指標，NTIS組與非NTIS組比較差異無統計學意義(P>0.05)。 NTIS組與非NTIS組在切口感染、腸瘺、胃癱這3種術后并發癥上分別是1、0、2例和5、2、2例。以5年生存率作為長期療效判定指標，NTIS組與非NTIS組比較，差異有統計學意義(38.9%∶82.5%，P=0.000,表3)。

表3 NTIS組與非NTIS組短長期療效比較

5.Kaplan-Meier生存分析：NTIS對 5 年生存有影響，且為不利因素(Log-rank檢驗，P=0.000,圖2)。

圖2Kaplan-Meier生存分析

討 論

本研究對75例胃腸惡性腫瘤手術患者甲狀腺功能的動態研究顯示，術前、術后第2天、術后第4天、術后第6天這4個不同時間段中，FT3呈現出先下降再上升趨勢，FT3術后第2天最低，這與徐中華等[14]研究的FT3在心臟手術后2天降至最低，此后上升，基本一致。CRP、PCT是臨床上最常用的炎性指標，他們的增加可以間接反映細胞炎性因子水平的增加。本研究發現NTIS組術前CRP水平較非NTIS組高，Pearson相關性分析顯示術后第2天FT3與CRP及PCT呈負相關。夏金明等[16]對心臟驟停患者研究發現FT3與CRP呈負相關，且NTIS組炎性反應較非NTIS組嚴重；陳勝芳等[17]對老年住院患者研究發現NTIS組CRP水平較對照組高(10.0∶3.0，P<0.01)。PCT作為感染嚴重程度的指標，曹黛茵等[18]對膿毒癥患者研究發現，FT3與PCT呈良好的負相關，皆可反應病情的嚴重程度。此外，細胞炎性因子可能是NTIS眾多病因之一[19]。Wajner等[11]研究認為，白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等細胞炎性因子在NTIS中起到重要作用。20%三碘甲腺原氨酸來自甲狀腺的合成釋放,80%由甲狀腺素在外周組織脫碘生產,脫碘過程需脫碘酶參與。有些研究表現白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等細胞炎性因子增加可導致5′脫碘酶活性下降,從而導致三碘甲腺原氨酸下降，引起NTIS[9，10]。

對于NTIS機制臨床上存在兩種爭議，一種是損傷性機制，與疾病嚴重程度、預后及死亡相關,另一種是非損傷性機制，可能對機體有益[2～4,6～9]。本研究中NTIS組和非NTIS組在短期療效(術后并發癥、住院天數、住院費用)指標方面比較，差異均無統計學意義，與朱海萍等[8]和Haria等[9]的短期研究未能發現NTIS的不利之處基本一致。然而，在5年的隨訪中，本研究發現，NTIS組在5年生存率方面高于非NTIS組，Kaplan-Meier生存分析也提示NTIS為 5 年生存不利因素。Gao等[3]對大B細胞淋巴瘤25個月的隨訪研究發現，NTIS的增加了5.110倍的病死率，平均生存時間也較對照組短(17個月∶23個月，P=0.000)。同期， Bunevicius 等[4]對腦腫瘤5年的隨訪研究發現，NTIS增加了2.338倍病死率，平均生存時間同樣較對照組短(P=0.029)。

綜上所述，胃腸道腫瘤手術患者FT3與炎性指標中CRP、PCT可能呈負相關，炎性因子可能參與了NTIS。NTIS極大可能是一種損傷性機制，有些患者短期階段沒有體現出來，隨著隨訪研究的不斷增加，NTIS機制上會逐漸向損傷性機制靠攏。