中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、血小板/淋巴細(xì)胞和纖維蛋白原在結(jié)直腸癌中的預(yù)測(cè)作用

周 婷 吳克儉

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是常見的惡性腫瘤之一，占全球所有惡性腫瘤的10%，每年大約有40萬(wàn)患者死于CRC[1]。由于CRC早期癥狀隱匿，患者就診時(shí)往往已處于中晚期，預(yù)后較差。目前術(shù)前診斷CRC的金標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)腸鏡和病理活檢[2]，然而，由于結(jié)腸鏡是一種侵入性檢查，存在出血穿孔風(fēng)險(xiǎn)，且費(fèi)用較高，因此作為CRC常規(guī)篩查項(xiàng)目受到了限制。另外，臨床上常用于篩查CRC的腫瘤標(biāo)志物，如癌胚抗原(CEA)和糖類抗原(CA-199)等，也因敏感度和特異性不足，使其臨床應(yīng)用價(jià)值受限[3]。因此，需要探索新的用于篩查CRC的臨床檢測(cè)指標(biāo)。

既往研究表明，炎癥在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要作用[4]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、纖維蛋白原(FIB)是全身炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，NLR、PLR和FIB與CRC及其他惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。然而，NLR、PLR和FIB對(duì)于CRC的預(yù)測(cè)價(jià)值及其與臨床分期的關(guān)系尚有待于進(jìn)一步研究[5, 6]。

該研究旨在探討NLR、PLR和FIB對(duì)CRC的預(yù)測(cè)價(jià)值，并進(jìn)一步分析NLR、PLR和FIB與CRC的臨床分期是否相關(guān)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:本研究回顧性分析2016年1月～2017年12月期間徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的CRC患者459例，結(jié)直腸息肉患者203例，同時(shí)選取同期體檢腸鏡檢查無(wú)明顯異常214例作為對(duì)照組。男女性別比例為1.43∶1；患者年齡20～92歲，中位年齡為59歲；3組患者間年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查明確診斷；②首次發(fā)現(xiàn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1個(gè)月內(nèi)有炎性反應(yīng)或急性感染病史；②合并內(nèi)科慢性疾病者；③有免疫、血液系統(tǒng)疾病史者；④術(shù)前接受新輔助治療者；⑤近期使用抗生素、抗炎藥物者；⑥合并其他可能引起應(yīng)激反應(yīng)疾病者。

2.資料收集:收集患者入院后首次外周血血常規(guī)、FIB、CEA的資料，收集每位CRC患者術(shù)后的病理報(bào)告，并依據(jù)病理報(bào)告進(jìn)行TNM分期(根據(jù)第7版UICC/AJCC結(jié)直腸癌 TMN分期系統(tǒng))。同時(shí)從結(jié)直腸息肉患者及健康對(duì)照組收集了血常規(guī)、FIB及CEA的數(shù)據(jù)。并依據(jù)血常規(guī)計(jì)算出NLR、PLR的結(jié)果。

結(jié) 果

1.NLR、PLR、FIB、CEA比較：CRC組NLR、PLR、FIB、CEA明顯高于結(jié)直腸息肉組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；結(jié)直腸息肉組與對(duì)照組NLR、PLR、FIB、CEA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 各組NLR、PLR、FIB、CEA比較[中位數(shù)(四分位數(shù)間距)]

與結(jié)腸息肉組比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.NLR、PLR、FIB、CEA對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)測(cè)作用：建立診斷CRC為目標(biāo)的受試者工作特征(ROC)曲線(圖1)。NLR、PLR、FIB以及CEA的曲線下面積分別為0.73、0.65、0.71、0.76。各指標(biāo)曲線下面積經(jīng)Z檢驗(yàn)結(jié)果顯示，NLR、PLR、CEA曲線下面積明顯高于PLR曲線下面積,且NLR、PLR、CEA曲線下面積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NLR、FIB和CEA對(duì)CRC的預(yù)測(cè)作用相當(dāng)，且明顯高于PLR對(duì)CRC的預(yù)測(cè)作用。

圖1 NLR、PLR、FIB、CEA診斷CRC的ROC曲線

3.NLR、PLR、FIB、CEA與結(jié)直腸癌TNM分期的關(guān)系：NLR、PLR、FIB、CEA在不同結(jié)直腸癌TNM分期中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與Ⅰ期比較，NLR、PLR、FIB、CEA在Ⅱ～Ⅳ期的變化趨勢(shì)各不相同。PLR在Ⅱ期、Ⅳ期中的水平顯著高于Ⅰ期，在Ⅱ～Ⅳ期間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。FIB在Ⅲ期、Ⅳ期中的水平顯著高于Ⅰ期，且在Ⅳ期中的水平顯著高于Ⅱ期。CEA在Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期中的水平顯著高于Ⅰ期，在Ⅱ～Ⅳ期間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NLR在Ⅳ期中的水平顯著高于Ⅰ期，在Ⅰ～Ⅲ期間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

與對(duì)照組比較，NLR值在CRCⅠ期開始明顯升高(P<0.05)，而PLR、FIB、CEA與對(duì)照組比較，Ⅰ期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，從Ⅱ期開始明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 結(jié)直腸癌不同TMN分期與NLR、PLR、FIB、CEA的關(guān)系[中位數(shù)(四分位數(shù)間距)，

與對(duì)照組比較，*P<0.05；與CRCⅠ期比較，#P<0.05；與CRCⅡ期比較，ΔP<0.05

4.NLR、PLR、FIB和CEA對(duì)CRCⅠ期的預(yù)測(cè)作用：建立診斷CRCⅠ期為目標(biāo)的ROC曲線，見圖2。NLR、PLR、FIB以及CEA的曲線下面積分別為0.70、0.59、0.56、0.61。各指標(biāo)曲線下面積經(jīng)Z檢驗(yàn)結(jié)果顯示：NLR曲線下面積明顯高于PLR、FIB、CEA曲線下面積(P<0.05)。CEA曲線下面積明顯高于PLR、FIB曲線下面積(P<0.05)。PLR與FIB曲線下面積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖2 NLR、PLR、FIB、CEA診斷CRCⅠ期的ROC曲線

討 論

CRC是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，2018年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society)最新的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：CRC的發(fā)生率和病死率在男性和女性中均位于第3位[7]。約有20%～25%的CRC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅約為10%[8]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)，炎癥在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用[9]。該研究通過分析CRC及其不同臨床分期CRC患者外周血中NLR、PLR、FIB的變化，探究NLR、PLR、FIB對(duì)CRC預(yù)測(cè)的提示性意義。CRC患者NLR、PLR、FIB水平均顯著高于結(jié)直腸息肉患者及健康者，而結(jié)直腸息肉患者與健康者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示NLR、PLR和FIB用于初步區(qū)分良、惡性腫瘤有一定的臨床價(jià)值。Jing等[10]通過分析健康人群和CRC患者的NLR、PLR值發(fā)現(xiàn)，CRC患者中NLR和PLR值較高，且NLR、PLR值顯示出對(duì)CRC診斷的潛在價(jià)值。在該研究中NLR、PLR、FIB這3種炎癥指標(biāo)也同樣顯示出對(duì)CRC有一定的預(yù)測(cè)作用。且NLR、FIB與CEA比較，對(duì)CRC的預(yù)測(cè)價(jià)值相當(dāng)，而PLR則低于NLR、FIB和CEA對(duì)CRC的預(yù)測(cè)價(jià)值。這與Peng等[11]通過分析559例Ⅰ～Ⅲ期的CRC患者得到的結(jié)論一致。

NLR、PLR、FIB值的升高與腫瘤TNM分期的發(fā)展有關(guān)，NLR分別在Ⅰ期和Ⅳ期兩相升高，PLR則從Ⅱ期開始顯著升高，后期沒有進(jìn)一步變化，F(xiàn)IB從Ⅱ期開始顯著升高，而后逐期升高。這些結(jié)果表明，中性粒細(xì)胞、血小板和纖維蛋白原參與的炎性反應(yīng)可能參與癌癥進(jìn)展的不同階段。值得注意的是，該研究還發(fā)現(xiàn)，NLR在腫瘤進(jìn)展過程中表現(xiàn)出比較早的升高，且與眾所周知的腫瘤標(biāo)志物CEA比較，NLR對(duì)于Ⅰ期CRC的檢測(cè)顯示出更好的預(yù)測(cè)能力。Li等[12]研究表明，CEA主要與CRC的預(yù)后及預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)。Yi等[13]研究表明，CEA對(duì)早期CRC的檢測(cè)敏感度較低。因此，高NLR可能有助于更早地預(yù)測(cè)CRC。

NLR在腫瘤進(jìn)展過程中表現(xiàn)出比較早的升高，這支持了炎性反應(yīng)在早期CRC發(fā)生、發(fā)展中起重要作用的新假說(shuō)[14]。中性粒細(xì)胞在遇到炎性信號(hào)時(shí)被迅速激活并遷移到炎癥部位。在慢性炎癥的持續(xù)刺激下，中性粒細(xì)胞釋放大量活性氧(ROS)引起細(xì)胞DNA損傷和遺傳不穩(wěn)定性，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。淋巴細(xì)胞在免疫中起著重要作用，慢性炎癥時(shí)CD4+細(xì)胞減少，CD8+細(xì)胞增加，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤發(fā)生[11]。血小板通過分泌炎性介質(zhì)和生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤血管的生成，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[15]。FIB通過與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的相互作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成。多項(xiàng)研究已經(jīng)證明，纖維蛋白原的升高可增強(qiáng)惡性腫瘤的侵襲性，包括食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌，與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)[16, 17]。

綜上所述，外周血炎性指標(biāo)NLR、PLR、FIB對(duì)CRC有一定的預(yù)測(cè)作用，且與CEA比較，NLR的升高可能有助于更早地預(yù)測(cè)CRC。NLR、PLR、FIB可通過血常規(guī)、凝血功能獲取，檢測(cè)經(jīng)濟(jì)、方便，為今后篩查CRC提供了一個(gè)新的視角。由于該研究為回顧性研究，還需要開展多中心的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)這些初步結(jié)果。