中性粒細胞/淋巴細胞、血小板/淋巴細胞和纖維蛋白原在結直腸癌中的預測作用

周 婷 吳克儉

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是常見的惡性腫瘤之一，占全球所有惡性腫瘤的10%，每年大約有40萬患者死于CRC[1]。由于CRC早期癥狀隱匿，患者就診時往往已處于中晚期，預后較差。目前術前診斷CRC的金標準是結腸鏡和病理活檢[2]，然而，由于結腸鏡是一種侵入性檢查，存在出血穿孔風險，且費用較高，因此作為CRC常規篩查項目受到了限制。另外，臨床上常用于篩查CRC的腫瘤標志物，如癌胚抗原(CEA)和糖類抗原(CA-199)等，也因敏感度和特異性不足，使其臨床應用價值受限[3]。因此，需要探索新的用于篩查CRC的臨床檢測指標。

既往研究表明，炎癥在惡性腫瘤的發生、發展中起著至關重要作用[4]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)、纖維蛋白原(FIB)是全身炎性反應的標志物，據文獻報道，NLR、PLR和FIB與CRC及其他惡性腫瘤的預后密切相關。然而，NLR、PLR和FIB對于CRC的預測價值及其與臨床分期的關系尚有待于進一步研究[5, 6]。

該研究旨在探討NLR、PLR和FIB對CRC的預測價值，并進一步分析NLR、PLR和FIB與CRC的臨床分期是否相關。

對象與方法

1.研究對象:本研究回顧性分析2016年1月～2017年12月期間徐州醫科大學附屬醫院收治的CRC患者459例，結直腸息肉患者203例，同時選取同期體檢腸鏡檢查無明顯異常214例作為對照組。男女性別比例為1.43∶1；患者年齡20～92歲，中位年齡為59歲；3組患者間年齡、性別比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：①經病理檢查明確診斷；②首次發現者。排除標準：①1個月內有炎性反應或急性感染病史；②合并內科慢性疾病者；③有免疫、血液系統疾病史者；④術前接受新輔助治療者；⑤近期使用抗生素、抗炎藥物者；⑥合并其他可能引起應激反應疾病者。

2.資料收集:收集患者入院后首次外周血血常規、FIB、CEA的資料，收集每位CRC患者術后的病理報告，并依據病理報告進行TNM分期(根據第7版UICC/AJCC結直腸癌 TMN分期系統)。同時從結直腸息肉患者及健康對照組收集了血常規、FIB及CEA的數據。并依據血常規計算出NLR、PLR的結果。

結 果

1.NLR、PLR、FIB、CEA比較：CRC組NLR、PLR、FIB、CEA明顯高于結直腸息肉組和對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；結直腸息肉組與對照組NLR、PLR、FIB、CEA比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 各組NLR、PLR、FIB、CEA比較[中位數(四分位數間距)]

與結腸息肉組比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.NLR、PLR、FIB、CEA對結直腸癌的預測作用：建立診斷CRC為目標的受試者工作特征(ROC)曲線(圖1)。NLR、PLR、FIB以及CEA的曲線下面積分別為0.73、0.65、0.71、0.76。各指標曲線下面積經Z檢驗結果顯示，NLR、PLR、CEA曲線下面積明顯高于PLR曲線下面積,且NLR、PLR、CEA曲線下面積比較，差異無統計學意義(P>0.05)。NLR、FIB和CEA對CRC的預測作用相當，且明顯高于PLR對CRC的預測作用。

圖1 NLR、PLR、FIB、CEA診斷CRC的ROC曲線

3.NLR、PLR、FIB、CEA與結直腸癌TNM分期的關系：NLR、PLR、FIB、CEA在不同結直腸癌TNM分期中比較，差異有統計學意義(P<0.05)。與Ⅰ期比較，NLR、PLR、FIB、CEA在Ⅱ～Ⅳ期的變化趨勢各不相同。PLR在Ⅱ期、Ⅳ期中的水平顯著高于Ⅰ期，在Ⅱ～Ⅳ期間比較差異無統計學意義(P>0.05)。FIB在Ⅲ期、Ⅳ期中的水平顯著高于Ⅰ期，且在Ⅳ期中的水平顯著高于Ⅱ期。CEA在Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期中的水平顯著高于Ⅰ期，在Ⅱ～Ⅳ期間比較差異無統計學意義(P>0.05)。NLR在Ⅳ期中的水平顯著高于Ⅰ期，在Ⅰ～Ⅲ期間比較差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

與對照組比較，NLR值在CRCⅠ期開始明顯升高(P<0.05)，而PLR、FIB、CEA與對照組比較，Ⅰ期差異無統計學意義(P>0.05)，從Ⅱ期開始明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 結直腸癌不同TMN分期與NLR、PLR、FIB、CEA的關系[中位數(四分位數間距)，

與對照組比較，*P<0.05；與CRCⅠ期比較，#P<0.05；與CRCⅡ期比較，ΔP<0.05

4.NLR、PLR、FIB和CEA對CRCⅠ期的預測作用：建立診斷CRCⅠ期為目標的ROC曲線，見圖2。NLR、PLR、FIB以及CEA的曲線下面積分別為0.70、0.59、0.56、0.61。各指標曲線下面積經Z檢驗結果顯示：NLR曲線下面積明顯高于PLR、FIB、CEA曲線下面積(P<0.05)。CEA曲線下面積明顯高于PLR、FIB曲線下面積(P<0.05)。PLR與FIB曲線下面積差異無統計學意義(P>0.05)。

圖2 NLR、PLR、FIB、CEA診斷CRCⅠ期的ROC曲線

討 論

CRC是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，2018年美國癌癥協會(American Cancer Society)最新的統計結果顯示：CRC的發生率和病死率在男性和女性中均位于第3位[7]。約有20%～25%的CRC患者發現時已為晚期出現遠處轉移，5年生存率僅約為10%[8]。

近年來，越來越多的研究證實，炎癥在腫瘤的發生、發展中起關鍵作用[9]。該研究通過分析CRC及其不同臨床分期CRC患者外周血中NLR、PLR、FIB的變化，探究NLR、PLR、FIB對CRC預測的提示性意義。CRC患者NLR、PLR、FIB水平均顯著高于結直腸息肉患者及健康者，而結直腸息肉患者與健康者比較，差異無統計學意義，提示NLR、PLR和FIB用于初步區分良、惡性腫瘤有一定的臨床價值。Jing等[10]通過分析健康人群和CRC患者的NLR、PLR值發現，CRC患者中NLR和PLR值較高，且NLR、PLR值顯示出對CRC診斷的潛在價值。在該研究中NLR、PLR、FIB這3種炎癥指標也同樣顯示出對CRC有一定的預測作用。且NLR、FIB與CEA比較，對CRC的預測價值相當，而PLR則低于NLR、FIB和CEA對CRC的預測價值。這與Peng等[11]通過分析559例Ⅰ～Ⅲ期的CRC患者得到的結論一致。

NLR、PLR、FIB值的升高與腫瘤TNM分期的發展有關，NLR分別在Ⅰ期和Ⅳ期兩相升高，PLR則從Ⅱ期開始顯著升高，后期沒有進一步變化，FIB從Ⅱ期開始顯著升高，而后逐期升高。這些結果表明，中性粒細胞、血小板和纖維蛋白原參與的炎性反應可能參與癌癥進展的不同階段。值得注意的是，該研究還發現，NLR在腫瘤進展過程中表現出比較早的升高，且與眾所周知的腫瘤標志物CEA比較，NLR對于Ⅰ期CRC的檢測顯示出更好的預測能力。Li等[12]研究表明，CEA主要與CRC的預后及預測腫瘤的復發有關。Yi等[13]研究表明，CEA對早期CRC的檢測敏感度較低。因此，高NLR可能有助于更早地預測CRC。

NLR在腫瘤進展過程中表現出比較早的升高，這支持了炎性反應在早期CRC發生、發展中起重要作用的新假說[14]。中性粒細胞在遇到炎性信號時被迅速激活并遷移到炎癥部位。在慢性炎癥的持續刺激下，中性粒細胞釋放大量活性氧(ROS)引起細胞DNA損傷和遺傳不穩定性，導致腫瘤的發生。淋巴細胞在免疫中起著重要作用，慢性炎癥時CD4+細胞減少，CD8+細胞增加，導致腫瘤免疫逃逸，促進腫瘤發生[11]。血小板通過分泌炎性介質和生長因子促進腫瘤血管的生成，促進腫瘤的生長和轉移[15]。FIB通過與成纖維細胞生長因子-2和血管內皮生長因子的相互作用促進腫瘤細胞生長和血管生成。多項研究已經證明，纖維蛋白原的升高可增強惡性腫瘤的侵襲性，包括食管癌、胃癌和結直腸癌，與腫瘤的進展有關[16, 17]。

綜上所述，外周血炎性指標NLR、PLR、FIB對CRC有一定的預測作用，且與CEA比較，NLR的升高可能有助于更早地預測CRC。NLR、PLR、FIB可通過血常規、凝血功能獲取，檢測經濟、方便，為今后篩查CRC提供了一個新的視角。由于該研究為回顧性研究，還需要開展多中心的前瞻性研究進一步證實這些初步結果。