體外沖擊波治療難治性心絞痛的有效性和安全性研究

劉 偉 張 松

無法行冠狀動脈血運重建的難治性心絞痛患者的治療正逐漸引起臨床的關注[1]。這些患者的生活質量下降，預后變差，且常規的藥物治療往往不足以緩解癥狀[2]。根據最新的美國心臟病學會/美國心臟學會關于慢性穩定性心絞痛的治療指南，治療目標應是解除胸痛，減少住院，恢復日常活動能力。盡管侵入性和藥物性治療取得了很大進展，但仍有26%的患者頻繁發作[3～5]。在過去的幾十年中，沖擊波治療已被應用于泌尿外科和骨科某些疾病的治療。體外沖擊波冠狀動脈血運重建治療是一種相對新型的非侵入性治療，低能量的沖擊波被發現可以提高冠狀動脈灌注及減輕冠狀動脈缺血癥狀[6～8]。本研究旨在冠心病難治性心絞痛患者人群中驗證體外沖擊波治療的有效性和安全性。

對象與方法

1.研究對象:本研究為單中心單盲隨機對照臨床試驗。選取2015年4月～2016年12月于上海交通大學醫學院附屬新華醫院心血管內科就診的冠心病心絞痛病程超過3個月的無法行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)或冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)的患者。入選標準：①年齡18～80歲;②同意參與本項試驗，并簽署知情同意書;③冠心病診斷基于病史、全面體檢和實驗室檢查(已行PCI或CABG的患者，或經冠狀動脈CT血管造影/冠狀動脈造影檢查顯示冠狀動脈至少1個主要分支狹窄≥50%)；加拿大心血管學會(CCS)分級Ⅲ～Ⅳ級，心絞痛每個月至少發作4次，藥物控制不佳；核素心肌顯像檢查結果發現至少有1個存在可逆性心肌缺血的心肌節段；接受心絞痛藥物治療，至少1個月內未調整抗心絞痛藥物治療方案;④由負責本研究的心臟專科醫生評價，受試者預期在試驗期間不擬接受PCI或CABG;⑤平臥位超聲心動圖可觀察到擬進行沖擊波治療的心肌節段，圖像質量符合體外沖擊波治療要求;⑥一般情況應穩定，預期壽命>12個月。排除標準：①3個月內發生的急性心肌梗死;②3個月內曾行PCI和(或)CABG;③嚴重心力衰竭，紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅳ級或心源性休克;④未控制的高血壓，收縮壓>180mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒張壓>110 mmHg;⑤未控制的糖尿病性視網膜病;⑥曾接受心臟移植;⑦曾接受硅膠乳房假體隆乳術;⑧存在左心血栓;⑨惡性腫瘤病史，包括腫瘤術后5年內;⑩妊娠和哺乳期女性;酗酒或濫用藥物、依從性差者;入選前30天參加過其他臨床試驗。

2.研究方法：(1)受試者選擇：由上海交通大學醫學院附屬新華醫院招募符合入選標準的受試者，治療前檢查肝臟、腎臟功能，血常規，心電圖、超聲心動圖和核素心肌顯像，區組隨機方法分為體外沖擊波治療組和藥物治療組。本研究經筆者醫院倫理學委員會批準(倫理批件號：XHEC-B-2014-005-2)。(2)缺血心肌節段及缺血程度的確定：所有受試者在入組前及隨訪結束時均接受核素心肌顯像檢查以明確缺血心肌節段及程度，使用標志物為锝(99mTc)亞甲基二磷酸鹽，具體方法為靜脈注射標志物120min后行心肌斷層顯像，得到左心室從心尖到心底的二維環狀圖，按照17節段法對放射性分布稀疏部位進行定位，標志物分布稀疏的節段為心肌血流灌注下降的節段，并根據標志物分布稀疏的程度，判斷血流灌注下降的程度。(3)體外沖擊波治療系統組成及工作原理：本研究使用上海精誠醫療器械有限公司生產的體外沖擊波心血管治療系統(型號：JC-ESMR)。體外沖擊波治療系統由主機、治療床、B超所組成。體外沖擊波治療經機載實時超聲心動圖精確定位心肌缺血靶區，依靠實時體表心電圖R波觸發體外沖擊波發放經過聚焦的脈沖聲波能量，在心肌組織細胞內產生機械剪切力和空穴效應，促進心肌內微血管的修復再生，發揮改善心肌供血的治療作用。(4)基礎治療：兩組受試者具體藥物使用范圍及使用方法均按照入組時治療方案繼續使用，研究期間病情無明顯變化，原則上不調整受試者的藥物治療措施。(5)體外沖擊波治療的施行：所有入組受試者在第1、5和9周隨訪時接受體外沖擊波治療，3次/周，具體方法為通過核素心肌顯像確定缺血心肌位置，根據機載B超實時影像將沖擊波焦點調節到與缺血心肌位置重合，進行精細調節，根據核素心肌顯像所示心肌缺血范圍大小，選擇3～6點，每個點釋放沖擊波100次，體外沖擊波治療組治療時沖擊波能量設置為0.09mJ/mm2，藥物治療組接受沖擊波治療時沖擊波能量設置為0mJ/mm2。(6)隨訪：治療和隨訪共6個月，隨訪內容包括患者臨床表現、按需應急用藥情況、實驗室檢查及心電圖、超聲心動圖、核素心肌顯像等在治療前后的變化以及不良反應。

3.有效性評價方法:主要有效性指標為受試者第24周的CCS分級，CCS分級比基線下降作為有效，CCS分級不變或上升以及發生急性冠狀動脈綜合征作為無效。次要有效性指標：心絞痛發作次數、NYHA心功能分級、N末端B型利鈉肽原 (NT-proBNP)。治療后6個月隨訪核素心肌顯像心臟缺血區域血流灌注較治療前改善情況。

4.安全性評價方法:安全性參數包括臨床癥狀、服用抗心絞痛藥物次數或劑量增加、心電圖新發ST-T動態改變、新發/惡化的心律失常、肌鈣蛋白I(cTnI)。

結 果

1.完成情況:共有42例受試者完成治療及隨訪。完成隨訪的兩組受試者基本情況比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，詳見表1。

2.治療效果評價:(1)CCS分級:治療后6個月，兩組受試者心絞痛癥狀均較前好轉。體外沖擊波治療組受試者治療開始前CCS分級高于藥物治療組受試者，治療后6個月CCS分級低于藥物治療組，沖擊波對心絞痛癥狀的改善優于藥物治療，治療前兩組間CCS分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組間CCS分級比較，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。(2)核素心肌顯像:與治療前比較，治療后6個月體外沖擊波治療組受試者治療區域血流灌注明顯改善，共有14例(70.0%)患者血流灌注明顯好轉，而藥物治療組僅有5例(22.7%)患者血流灌注較治療前好轉，體外沖擊波治療組患者血流灌注改善情況好于藥物治療組，兩組間差異有統計學意義(χ2=9.450,P=0.002)。(3)NT-proBNP水平:6個月隨訪時，兩組受試者NT-proBNP水平均較治療前無明顯變化，兩組間差異無計學意義(表3)。(4)NYHA分級變化:治療后6個月，兩組患者心功能分級較前略有改善，藥物治療組患者改善幅度小于體外沖擊波治療組，兩組比較差異無統計學意義(表4)。(5)左心室容積:與治療前比較，治療后6個月體外沖擊波治療組受試者的舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)與收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)有縮小趨勢，LVEF有升高趨勢；藥物治療組受試者的左心室容積則有所增加，LVEF有下降趨勢(表5)。

表1 受試者篩選期臨床資料比較

表2 兩組CCS分級變化

表3 兩組NT-proBNP變化

表4 兩組NYHA分級變化

表5 兩組左心室容積變化

3.安全性評價:(1)臨床癥狀:在入選時和6個月隨訪時，分別根據受試者癥狀進行心絞痛分級(CCS分級)。在受試者接受沖擊波治療及隨訪時記錄患者心率、血壓、體征、病情變化及治療反應。兩組受試者均未出現心絞痛癥狀、持續時間及程度加重，治療過程中未出現胸悶、胸痛、心悸、暈厥等不適，未出現本研究定義的不良反應及事件，包括急性心肌梗死、新發心律失常或原有心律失常加重、心力衰竭等。(2)心電圖改變：在受試者入選時、接受沖擊波治療前后、每次隨訪時分別記錄心電圖，觀察有無新發ST-T動態改變和新發/惡化心律失常，同時沖擊波治療期間密切注意受試者心電監護。兩組受試者入組時心電圖異常改變主要包括缺血性ST-T改變、束支傳導阻滯、陳舊性心肌梗死、期前收縮，兩組受試者均未觀察到沖擊波治療前后及隨訪中出現新發ST-T動態改變，未出現新發的交界性、室性心律失常或原有心律失常發作頻率增加。(3)肌鈣蛋白變化：在受試者接受沖擊波治療前后、每次隨訪時均抽血檢測cTnI。兩組受試者均未出現沖擊波治療前后及隨訪中cTnI升高。受試者入組時與6個月隨訪結束時cTnI比較，差異無統計學意義(表6)。

表6 兩組cTnI水平變化

討 論

冠心病是世界范圍內主要的死亡原因和住院原因之一，且受影響的人群持續增加[9, 10]。當前，冠心病有3種主要治療手段：藥物、PCI和CABG[11, 12]。然而，對于嚴重的又不能進行PCI或CABG治療的冠心病患者，藥物治療效果欠佳，預后仍然很差[13, 14]。因此，發展除了這3種治療方法以外可用于頑固性或嚴重冠心病治療的新治療手段非常必要[15, 16]。

體外沖擊波在臨床上的應用已有20多年，明顯提高了尿石癥的治療效果。沖擊波是一種縱向聲波，如同超聲波一樣可以通過水或者軟組織傳播，沖擊波是一個單脈沖，持續時間短，針尖位移尖峰值<1ms并迅速達到100MPa，然后是幾毫秒的拉伸波，幅度較低[17]。研究顯示，低能量的沖擊波在體外培養的人膽囊中表達的靜脈內皮細胞中可以促進一氧化氮(nitric oxide，NO)的生成和血管內皮生長因子及其受體的表達，在0.09mJ/mm2的能量下血管內皮生長因子的表達達到峰值[18]。沖擊波可以誘導細胞膜上局部應激，類似于剪切應力，其他的生物化學作用包括超極化、非酶一氧化氮合成，然而細胞內的作用機制尚待闡明[19]。沖擊波治療冠心病的機制可能是通過上調血管內皮生長因子，增加NO生成等途徑促進局部血管的擴張與缺血區域側支循環生成增加，從而改善缺血區域血流灌注，減少心絞痛發作。

Alunni等[1]開展了一項前瞻性隊列研究，以評估體外沖擊波治療未行再血管化的冠心病患者的有效性，這些患者雖接受了合適的藥物治療但仍有難治性心絞痛，且無法行進一步的PCI或CABG治療。研究結果顯示，與對照組比較，接受沖擊波治療的患者CCS評分明顯改善，硝酸甘油用量與住院率明顯下降。6個月隨訪顯示，接受沖擊波治療的患者冠狀動脈灌注明顯改善。研究者認為，數據支持體外沖擊波治療可以作為難治性心絞痛患者的一種非侵入性治療手段。

一項隨機雙盲對照試驗入選了25例冠心病患者，其中14例患者分入沖擊波治療組，11例患者分入對照組，每例患者均在3個月內接受9次沖擊波治療，但只有沖擊波治療組患者設置沖擊波能量值，對照組患者沖擊波無能量。沖擊波治療組患者在接受沖擊波治療后，NYHA分級、CCS評分、硝酸甘油用量和冠狀動脈灌注均較治療前改善，而對照組患者以上指標與治療前比較無明顯變化。研究顯示，對于冠心病患者沖擊波治療是一種有效安全的治療手段。

本研究為對我國生產的體外沖擊波心血管治療系統在不能接受PCI或CABG治療且有難治性心絞痛的冠心病患者應用中的有效性及安全性的評價。研究結果顯示，與單用藥物治療比較，接受沖擊波治療的患者CCS分級與NYHA分級改善明顯，LVEDV和LVESV有縮小趨勢，LVEF有升高趨勢，治療后6個月的心肌區域血流灌注增加，缺血節段減少，研究結果與國外報道類似。對于不能或不愿行冠狀動脈血運重建治療，且有難治性心絞痛的冠心病患者，體外沖擊波輔助治療可能是一種安全可行的新的治療手段。

本研究受限于設備、人員等因素，臨床試驗的病例數較少，試驗結果存在一定的局限性，數據可靠性還需要進一步擴大樣本量以及進行多中心的臨床試驗進行驗證，同時需要進一步增加可以客觀評價心肌血流灌注、心功能改善情況的指標，以更加精確地評價沖擊波用于難治性心絞痛患者治療的療效，指導沖擊波治療的應用。