糖尿病患者的血糖波動與早期心功能改變的相關性研究

張 倩 梁曉春 賴晉智 楊 丹 吳群勵 孫 青 屈 嶺 史曉虎

糖尿病是心力衰竭的獨立危險因素。無論是1型還是2型糖尿病患者，其發生心力衰竭的風險均遠遠高于正常人群，而且血糖控制越差、心力衰竭風險越高[1,2]。高血糖可引起糖尿病性心肌病變(diabetic cardiomyopathy，DCM)。DCM是一種心臟慢性微血管病變，長期高血糖致心肌損害、間質纖維化，從而引起左心室重構，導致左心室舒張功能不全或收縮功能障礙，最終發展為難以控制的心力衰竭。目前，經胸壁超聲心動圖(transthoracic echocardiography，TTE)是評估心臟結構及功能檢查的非侵入性方法中的金標準，可評估心臟的結構，還可反應左心室舒張、收縮等功能。動態血糖監測系統(CGMS)可以獲取全天連續的血糖值，是檢測短期血糖波動的最有效的工具。有研究發現，對于因急性心力衰竭需要收入心臟重癥監護病房的患者而言，血糖波動與遠期病死率增加有關[3]。而對于心力衰竭癥狀不明顯的心功能NYHA 1級的糖尿病患者，尚無研究觀察血糖波動與TTE反應的心功能參數變化之間的關系。因此，本研究運用TTE和CGMS分別評估心臟結構功能以及血糖波動情況，探討血糖波動與糖尿病患者早期心功能改變之間的關系。

對象與方法

1.受試人群：(1)納入標準：年齡20～80歲，性別不限，自愿參加并配合研究，根據紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級為1級，符合世界衛生組織(WHO)1999年糖尿病診斷標準(分型可為1型或2型)，近3個月的降糖方案穩定的患者。(2)排除標準：嚴重糖尿病急性并發癥如酮癥酸中毒、非酮癥性高滲性昏迷、低血糖昏迷、嚴重感染、創傷、應激、腦血管病急性期、急性冠脈綜合征、心力衰竭急性加重期、嚴重肝功能異常、嚴重腎功能不全(腎小球濾過率估算值<30ml/min)、特殊狀態如妊娠。本研究經北京協和醫院倫理學委員會批準，實施期間獲得患者知情同意。

2.研究實施過程：所有患者入組后即進行糖尿病知識宣傳教育、醫學營養指導，在醫院營養中心統一訂餐，熱量按25kcal/(kg·d)，其中淀粉類主食占55%～60%、蛋白質15%～20%，脂肪類食物15%～20%，三餐后步行30～40min。基礎治療穩定1周后，進行72h連續動態血糖檢測(動態血糖檢測儀，美國，美敦力公司)，期間不調整原來的降糖治療方案。動態血糖監測結束后，由心內科完成超聲心動圖檢查，各參數測量方法依據美國超聲協會制定的指南完成[4]。住院期間全面了解患者病史并評估一般情況、體格檢查，檢測空腹及餐后C肽、HbA1c、GA、超敏C反應蛋白(hsCRP)、血脂、肝腎功能、肌酸激酶-MB型同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)、N末端B型利鈉肽原(NTproBNP)、心電圖、眼底、動脈B超、肌電圖、8h尿微量白蛋白排泄率。

3.血糖波動參數： (1)平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)：24h CGMS數據有效血糖波動(血糖波動幅度>1個標準差(standard deviation，SD，SD為有效波動)，以波動峰值到谷值或谷值的方向計算(取決于開始方向)，MAGE為有效波動幅度的算術平均值，3天的MAGE再取平均值得出MAGE，反應日內血糖波動。(2)連續整體凈血糖作用(continuous overall net glycemic action 1，CONGA 1)在觀察了第1個1h后每一個觀測值，計算當前觀測和N小時前數值的差異，CONGA 1被定義為其差異的標準差，反應日內血糖變化。(3)24h血糖SD，反應全天平均血糖離散程度，亦反應日內血糖波動。(4)日間血糖平均絕對差(mean of daily differences，MODD)：連續2個24h檢測期間的血糖數據，取其測定值之間的絕對差，所有的匹配的血糖值的絕對差的平均數為MODD。其他參數包括24h平均血糖(mean blood glucose，MBG)、高血糖比例、低血糖比例、低血糖指數、高血糖指數等。

結 果

1.一般資料：研究納入2015年1月～2018年6月在北京協和醫院中醫科住院患者共74例，其中5例因監測期間探頭頻繁報警，獲取數據不連續故剔除實驗，報警原因分析可能與探頭批次質量差異、指尖血糖數值不匹配有關。72h動態血糖監測數據完整的69例納入最后統計分析，其中男性36例，女性33例，患者年齡29～80歲，平均年齡58.34±13.08歲，平均DM病程13.34±8.89年，2型糖尿病49例、1型糖尿病20例。平均體重指數(BMI)25.28±4.43kg/m2。HbA1c 8.51%±1.45%。合并高血壓37例(37/69，53.62%)、高脂血癥37例(37/69，53.62%)，動脈粥樣硬化癥51例(51/69，73.91%)，并發糖尿病周圍神經病變33例(33/69，47.83%)，糖尿病視網膜病變30例(30/69，43.48%)，糖尿病腎病21例(21/69，30.43%)。納入患者心肌酶譜、NTproBNP均在正常范圍，心電圖未見心律失常、ST段抬高，其中19例Ⅰ、Ⅱ、V4～V6導聯T波低平或雙向，其余無明顯異常。

2.不同血糖波動患者組間資料比較：對于糖尿病患者而言，目前尚無公認統一的根據CGMS監測數據計算出的血糖波動參數的參考范圍，本研究參考既往文獻報道并結合研究中數據資料分布情況，以反應日內血糖波動金標準MAGE≥4.5mmol/L設定為血糖波動較大組，<4.5mmol/L設為血糖波動較小組，將不同血糖波動患者分成兩組進行組間資料比較如表1，其中BMI、HbA1c、GA的組間均數差異有統計學意義(P值分別為0.012、0.029、0.001)。兩組間性別構成比比較，差異無統計學意義(χ2= 0.132，P= 0.767)，兩組間糖尿病分型構成比較，差異無統計學意義(χ2=1.910，P=0.208)。

表1 不同血糖波動組間資料比較

BMI.體重指數;HbA1c.糖化血紅蛋白;GA.糖化白蛋白，SBP.收縮壓;DBP.舒張壓;TC.血清總膽固醇;TG.甘油三酯;LDL-C.低密度脂蛋白膽固醇;HDL-C.高密度脂蛋白膽固醇

3.血糖波動參數與TTE心功能參數相關性： 反應日內血糖波動參數MAGE與TTE心臟結構及功能參數的雙變量Spearman秩相關結果如表2，反應日間血糖波動參數MODD與TTE心功能參數的雙變量Spearman秩相關結果如表3，反應平均血糖控制參數MBG與心功能參數的雙變量Spearman秩相關結果如表4。其中差異有統計學意義的是，MAGE與E/A呈顯著負相關(相關系數r=-0.322，P=0.033)，MAGE與左心室舒張末期內徑呈顯著負相關(r=-0.404，P=0.007)。MODD與左心室舒張末期內徑呈顯著負相關(r=-0.361，P=0.016)。MBG與TTE各項參數無顯著相關性。其他血糖波動參數與TTE參數無顯著相關，結果未報告。

表2 MAGE 與TTE部分參數Spearman秩相關結果

表3 MODD與TTE部分參數Spearman秩相關結果

表4 MBG與TTE心臟結構及功能部分主要參數Spearman秩相關結果

4.條件Logistic回歸分析篩選影響心臟舒張功能的危險因素：以是否具有左心室松弛功能下降(E/A正常或減低)為二分類反應變量，對自變量行非條件Logistic回歸分析。納入初篩的自變量包括性別、年齡、糖尿病分型、糖尿病病程、肌電圖、糖尿病眼底病變(DR)分期、蛋白尿分級、BMI、高血壓分級、TC、TG、HDL-C、LDL-C、血清游離脂肪酸(FFA)、NTproBNP、hsCRP、空腹C肽、餐后2h C肽、HbA1c、GA、MAGE、MODD、SD、CONGA1、MBG、高血糖比例、低血糖比例、胰島素日劑量；其中數值變量年齡、病程、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FFA、hsCPR、空腹C肽、餐后2h C肽、HbA1c、GA、MAGE、MODD、SD、CONGA、MBG、高血糖比例、低血糖比例、胰島素日劑量,其余為二分類或多分類有序變量。首先，運用單因素分析篩選出在對左心室松弛功能下降具有統計學意義的因素(初篩P值設定為≤0.1)為年齡、BMI、MAGE、SD、高血糖比例、GA、TC、空腹C肽、FFA、hsCRP。另外，考慮到HbA1c的臨床意義較大，雖單因素分析時P=0.188，仍將其納入回歸模型。將上述11項因素作為混雜因素，納入Logistic回歸中進行分析。

最終的Logistic回歸模型結果及部分參數估計見表5，對左心室松弛功能下降有統計學意義的影響因素為年齡、SD。結果顯示，年齡每增加1歲，患者左心室松弛功能下降的風險為1.124倍；SD每增加1個單位，引起左心室松弛功能下降風險增加2.638倍。另外，表中MAGE雖然納入最后回歸模型中，在去除了混雜因素影響后其P=0.076，但P值接近0.05，OR>1(OR=1.295)，可能有增加左心室松弛功能下降風險的趨勢。空腹C肽OR<1(OR=0.471)，差異無統計學意義。其余納入的因素對左心室松弛功能下降的影響差異均無統計學意義。

表5 左心室松弛功能下降影響因素的二分類Logistic回歸結果及參數估計

討 論

2015年一項納入了33404例的1型糖尿病患者的隊列研究結果顯示，平均血糖控制良好(HbA1c≤6.9%)的患者心力衰竭風險仍明顯升高(HR=2.16)[5]。在平均血糖之外，還有其他參與影響糖尿病患者心功能的因素。近年來血糖波動受到廣泛關注，血糖波動可引起比持續性高糖更嚴重的慢性并發癥[6]，也可對心肌細胞產生氧化應激損傷，使得凋亡增加、心肌纖維化加劇[7]。有研究觀察到2型糖尿病合并心功能不全患者的血糖波動參數較單純2型糖尿病患者顯著升高,糖尿病心肌病患者的MAGE亦較單純糖尿病患者升高[8]。本研究結果亦顯示，血糖波動與左心室舒張功能下降密切相關。

動態血糖監測系統數據計算出的MAGE去除了連續血糖變化本身一些小的細微波動，計算主要波動，是公認的反應血糖波動的金標準。MAGE與反應心臟舒張功能障礙的E/A比值呈顯著負相關，即血糖波動越大的糖尿病患者E/A越低，提示對于糖尿病患者而言，左心室松弛功能下降與血糖波動大有關。通過進一步的Logistic回歸分析，在考慮了其他可能影響左心功能的混雜因素后，反應日內血糖波動的參數血糖標準差(SD)亦是心臟舒張功能下降的危險因素。雖然心臟舒張功能的評估不能僅依據E/A來判斷，比如進一步舒張功能障礙，可能出現E/A的假性正常化、甚至限制性心肌病變可以表現為E/A增加，但本研究入組的患者心力衰竭癥狀不明顯，而且無限制性心肌病變，對左心室舒張功能輕度下降的患者而言，E/A仍然是一項敏感的指標，具有較大臨床意義。本研究結果未發現平均血糖，包括反映近3個月平均血糖水平的HbA1c、短期平均血糖如72h動態血糖監測的MBG與心臟早期舒張功能改變的相關性，亦并未發現血糖波動與左心室收縮功能參數的明顯相關性。

根據文獻報道，糖尿病患者的血糖波動參數與血、尿液中的氧化應激標志物呈線性相關，血糖波動越大、氧化應激越重[9]，而心功能受損與心肌氧化應激損傷有關，因此血糖波動可能通過加劇心肌細胞的氧化應激損傷加速心力衰竭進展。有研究亦發現糖尿病大鼠血糖波動可以通過增加心臟活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)加速心臟纖維化形成[10]。目前已有一些研究觀察到了慢性血糖波動增加了糖尿病患者的慢性微血管并發癥風險，而糖尿病性心肌病變亦屬于慢性心臟微血管病變，因此血糖波動可能會促進心肌微血管氧化應激、加速DCM的病情進展。目前研究對DCM的認識較少，認為其病理機制主要與線粒體功能異常、氧化應激等有關，其過程較為復雜，包括一些代謝途徑如脂毒性、胰島素和葡萄糖通路異常導致心肌細胞凋亡增加、纖維化等。血糖波動在其中所起到的作用值得進一步研究關注。在一項納入了247例的觀察急性心力衰竭和血糖波動關系的回顧性研究中，發現急性心力衰竭患者的血糖波動參數(包括血糖標準差和每小時血糖絕對變化幅度)與預后密切有關，經Logistic回歸分析提示血糖波動是長期病死率增加的獨立預測因子，而平均血糖與生存和預后無顯著關系[3]。從臨床角度而言，盡管影響心力衰竭及預后的因素不是單一的，但血糖波動所導致的心肌損傷不容忽視。血糖精細化管理、減少血糖波動的治療措施可能對于延緩心力衰竭、改善預后可能具有重要的臨床意義。

不同血糖波動患者組間對比發現，血糖波動較大的患者HbA1c、GA高于血糖波動較小的患者，提示臨床上平均血糖控制差的患者，同樣存在血糖波動大的問題。這部分患者對于糖尿病知識了解不足，對病情的控制、血糖的管理缺乏重視，往往飲食不規律、較隨意，不能堅持進行有效的自我血糖管理，長期平均血糖控制較差、血糖波動也較大。因此，糖尿病血糖管理中應重視培訓患者自我管理意識，醫護人員加強宣傳教育，提高患者依從性、主動性，積極參與管理血糖，有利于血糖控制。另外，研究還發現血糖波動較大的患者BMI較低，提示體形偏瘦的患者血糖波動較大。對于該類患者，在降糖治療的過程中需要更加嚴密監測血糖，注意避免血糖波動過大。

本研究結果提示，對于無明顯心力衰竭癥狀的糖尿病患者，部分已存在了左心室輕度舒張功能下降，血糖波動與左心室松弛有關，血糖波動增大可能是早期心臟舒張功能異常的危險因素。因此，在糖尿病患者中應重視對心功能情況以及危險因素等評估，尤其注意控制血糖波動。對于早期心力衰竭癥狀不明顯的患者而言，早期評估、干預，可能對于逆轉或減緩心功能惡化具有重要臨床意義。本研究尚存在以下局限性，即觀察性研究不能推論因果關系，受動態血糖監測成本限制，入組病例數有限，存在一定選擇性偏倚。今后進一步的研究可以擴大樣本量，針對心功能的評估可應用更全面的檢查手段，包括磁共振、核素心肌顯像等。另外，可以增加研究觀察對象的范圍，包括不同心功能分級情況的亞組分析；血糖波動方面，可長期觀察并監測慢性血糖波動情況。全面和更深入了解血糖波動與心功能不全的不同時期和分級之間的關系。