復發急性早幼粒細胞白血病患者早期死亡風險因素分析

孫嘉悅 路 明 張迎媚 周 晉

在過去的幾十年間，隨著誘導分化治療藥物的出現及其臨床應用，急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)患者臨床緩解率已達90%。但早期死亡(early death，ED)，即治療開始前及自誘導治療開始的30天內發生的死亡，發生率仍高達5%～11%，是目前APL臨床治療中所面臨的棘手問題之一[1]。關于初診APL患者ED的發生率，原因和預后因素的報道較多，但據筆者所知，目前尚無關于復發APL患者ED情況的相關文獻。亞砷酸(arsenic trioxide，ATO)是目前復發APL患者最有效的治療藥物[2,3]。

本研究對接受ATO單藥挽救治療的血液學復發APL患者ED的發生率，病因和預后因素進行了回顧性分析，旨在為臨床實踐中快速鑒別出ED高風險患者提供幫助。

對象與方法

1.研究對象：病例資料來源于哈爾濱醫科大學附屬第一醫院2008年12月～2017年12月期間連續收治的138例血液學復發的APL患者。其中96例患者(69.6%)在診斷時t(15;17) 和(或)PML/RARα融合基因陽性，并且采用單藥ATO作為挽救治療方案，納入本研究。在96例復發患者中，51例為第1次復發，29例為第2次復發，16例為第3次復發；其中28例患者前期在筆者醫院治療，其余68例前期在外院接受治療；3例患者在入院12h內，尚未接受ATO治療即死亡。

2.治療方法：所有患者均采用ATO注射液每日0.16mg/kg(最大劑量10mg/d)，持續連續輸注直至血液學完全緩解，最多不超過60劑。該研究經哈爾濱醫科大學附屬第一醫院倫理學委員會批準。

3.候選風險因素：為了便于臨床醫生在患者入院的最初幾小時內快速鑒別出高危ED患者，本研究納入候選風險因素的原則是必須是臨床上可以快速獲得的實驗室檢測參數。基于這一原則并參照文獻報道[1,4～6]，本研究最終選擇了11個臨床參數作為候選風險因素進行統計分析。除了常規的年齡、性別及是否發熱外，還包括了反映腫瘤負荷、凝血紊亂程度、肝腎功能的參數，詳見表1。

4.統計學方法：為方便臨床評估，所有連續變量均先轉化為二分類變量，分界點均設定在正常值和異常值的交界處。使用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行統計分析，單變量分析采用Pearson′sChi-squaretest或Fisher′sexacttest。多變量分析采用Logistic回歸模型，后退法選擇變量。多變量分析中，缺失數據(<4%)以中位數來代替，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.患者ED發生情況分析：患者入院時臨床特征見表1。共有22例患者(22/96，22.9%)發生了ED，其中17例患者(17/22，77.3%)ED發生于誘導治療的前兩周(圖1A)。發生ED的中位時間為7天(0～27天)。

患者ED原因依次為出血、分化綜合征、感染和其他原因，見表2。其中3例患者存在2種死亡原因。出血是患者ED的最主要原因：17例(17/22，77.3%)患者死于出血。大部分致命性出血發生在治療的前2周(14/17，82.4%)，詳見圖1B。患者發生出血相關ED的中位時間為2天(范圍：0～27天)。出血相關ED原因包括腦出血(15例，88.2%)和DIC (2例，11.8%)。15例患者死于單一出血因素，見表2。

表1 復發APL患者的基本特征(n=96)

WBC.白細胞；PLT.血小板；FIB.纖維蛋白原；D-dimer.D二聚體

圖1 復發APL患者ATO誘導治療期間ED
A.ED發生時間；B.致命性出血發生時間；C.致命性分化綜合征發生時間；D.致命性感染的發生時間

分化綜合征相關ED有3例患者(3/22，13.6%)，分別發生于患者治療的第1、2和第22天(圖1C)。感染相關ED有2例(2/22，9.1%)，分別于治療的第22和第25天死于肺炎(圖1D)。僅1例患者ED歸因于單一感染因素。3例患者死因歸于其他原因：1例死于肺栓塞，2例死于中樞神經系統白血病，見表2。

表2 復發APL患者早期死亡原因

2.復發APL患者ED風險因素的篩選：單因素分析結果顯示，白細胞(white blood cell，WBC)計數，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、D二聚體(D-dimer)、肌酐、尿酸、白蛋白和谷草轉氨酶水平均與ED顯著相關，而年齡、性別、發熱、血小板(platelet，PLT)計數對ED無預測意義，詳見表3。

多因素分析結果表明男性、WBC計數>10×109/L、D二聚體>4mg/L、血漿尿酸>正常和血漿肌酐>正常是復發APL患者ED的獨立危險因素，詳見表4。

討 論

據筆者所知，這是國內首篇關于復發APL患者ED發生率、原因及風險因素的報道。這主要是由于這類患者數量相對較少并缺乏統一的治療方案。關于初發APL患者給予單藥ATO誘導治療ED發生情況的研究目前僅發現3個，其ED發生率分別為14.3%(1/7)，13.9%(10/72)和14.7%(29/197)[2,5,7]。本研究復發APL患者ED率(22.9%)與這些報道比較偏高，提示復發APL患者有更高的ED風險。與其他研究不同，本研究發現部分患者死亡原因較復雜，很難將其歸結于某一特定原因。總體而言，出血是導致患者死亡的最主要原因，其次為分化綜合征，感染和其他原因[4,5,8]。

表3 復發APL患者早期死亡預測因素的單變量分析

表4 復發APL患者早期死亡危險因素的多變量分析

雖然在一些研究中，ECOG(eastern cooperative oncology group performance status)評分是APL患者誘導治療ED發生風險的強有力的預測因素，但由于ECOG評分易受觀察者主觀因素的影響，因此本研究未將ECOG評分納入候選風險因素[1]。

多因素分析結果發現男性、WBC計數>10×109/L、D二聚體>4mg/L、血漿尿酸水平>正常和血漿肌酐水平>正常是復發APL患者ED的獨立危險因素。由于合并這些高危因素的復發患者ED風險增加，因此，對這些患者應加強監護及支持對癥治療。研究顯示男性、增高的WBC計數及增高的血漿肌酐水平也是給予全反式維甲酸誘導聯合化療治療的初發APL患者ED發生的風險因素[4,5,9]。

血漿尿酸水平增高是復發APL患者ATO誘導治療時發生ED的高危因素，未發現有尿酸水平增高與接受分化藥物為主的誘導治療的初發APL患者ED發生相關的報道。Tsimberidou等[10]和Yamauchi等[11]研究發現在AML患者高尿酸水平預示預后差。尿酸是細胞核苷酸降解產物，是細胞快速增殖的反應。因此APL患者血清尿酸水平可以反映血液中APL細胞增殖潛能。筆者推測可能APL細胞增殖潛能高的復發APL患者對誘導治療反應慢，因此，ED風險增加。因此，復發APL患者合并血尿酸增高時一定要提高警惕。

患者單純分子學復發在筆者醫院并不少見，一旦發現分子學復發，立即給予積極誘導緩解治療。本研究未包括分子學復發患者，主要是由于分子學復發患者的臨床特征和預后與血液學復發患者明顯不同。分子學復發患者往往除PML/RARα融合基因陽性外，入院時癥狀、體征以及實驗室檢查結果均為陰性。更重要的是，很少有單純分子學復發患者發生ED，即分子學復發患者ED風險很低。既然ED是本項研究的關注點，單純分子學復發患者就未納入本研究。

本研究存在一定局限性，首先，作為一項回顧性研究，一些可能有預后預測意義的臨床參數由于數據缺失嚴重，只好放棄，比如血漿乳酸脫氫酶水平。其次，本組患者中僅有22例發生ED，死亡病例數偏少將不利于危險因素的篩出。還需要進一步的大規模多中心的前瞻性研究以驗證本研究結果。

本研究是國內首個關于ATO單藥誘導治療APL復發患者ED的發生率，原因及預后因素的報道。明確復發APL患者早期死亡的原因和危險因素，針對不同早期死亡風險患者制定與風險相對應臨床治療方案，對降低APL患者早期病死率具有重要意義。