1例原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病行射頻消融術治療后并發(fā)肝膿腫的藥學監(jiān)護

吳逸梅，盛月紅，劉 毅，謝從景，葛繼蕓，黃玉鳳

(海軍軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院，上海，200438)

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，對于早期肝癌和不能耐受外科手術切除的肝癌患者，熱消融治療已成為肝癌的主要治療方法。自1995年意大利Rossi率先將射頻消融術(RFA)作為熱消融治療方法之一治療肝臟腫瘤后，RFA已廣泛運用于臨床[1-2]。對早期癌癥患者，RFA治愈率可與手術相媲美[3-4]，通過合理規(guī)劃，即使對體積較大的腫瘤，也可獲得較好的療效[5]。RFA雖是微創(chuàng)手術，但術后感染、肝衰、術區(qū)出血、上消化道出血等并發(fā)癥仍有發(fā)生，需要多種藥物聯合治療，治療的效果與術后用藥有很大關系，因此，針對患者的用藥監(jiān)護尤其重要。本文研究對1例原發(fā)性肝癌行RFA患者的藥學監(jiān)護，臨床藥師運用藥學專業(yè)知識，協助醫(yī)師合理用藥，使患者的病情得到有效治療和控制，現報告如下。

1 臨床資料

患者，男，59歲。主訴乏力納差6個月，發(fā)現肝占位1周。現病史：患者于2017年4月無明顯誘因出現納差伴乏力，并感腹脹、噯氣，合并口渴及多飲多尿，后于2017-10-17至當地醫(yī)院就診，擬“2型糖尿病”在外院住院治療，予以控制血糖、血壓；活血化瘀；改善循環(huán)及對癥治療后患者癥狀緩解。住院期間查B超示：脂肪肝、肝右葉可見32×26 mm低回聲結構；查AFP>1 000 μg/L。進一步查上腹部肝臟MRI示：肝右葉前葉Ⅷ段見結節(jié)狀T1低信號灶、T2呈不均勻高信號，增強后病灶明顯不均勻強化，延遲后信號減低，大小約2.2 cm×2.8 cm。為進一步治療，患者于2017-10-28來我院就診。

既往病史：平時健康狀態(tài)良好，否認肝炎史，否認“傷寒”“結核”等傳染病史，有高血壓病史6年，血壓最高185/107 mmHg，服用吲達帕胺緩釋片，規(guī)律服用，血壓控制穩(wěn)定。2017-10-17診斷糖尿病，最高血糖17.8 mmol/L，平時口服格列吡嗪片，未監(jiān)測血糖。患者曾于2017-03-10因“右側基底節(jié)區(qū)出血”住院治療，右側肢體肌Ⅲ級。否認手術史、外傷史，否認輸血史，否認食物、藥物過敏史，預防接種史隨社會。

入院診斷：①肝原發(fā)性惡性腫瘤；②高血壓病；③Ⅱ型糖尿病

2 臨床藥學監(jiān)護

患者具體用藥及監(jiān)測情況見圖1。

圖1 患者重要臨床信息時間軸

2.1 保肝藥學監(jiān)護

患者基礎肝功能較差，行肝癌RFA術后會造成一過性肝功能損害，加上肝膿腫后長期抗感染藥物使用會加重肝功能負擔，這三種因素疊加，臨床上應警惕出現肝腎功能衰竭。在患者住院期間每3天復查一次肝功能。根據肝功能監(jiān)測情況調整保肝藥物，包括①入院后予以異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽保肝；②RFA術后加用丁二磺酸腺苷蛋氨基酸；③術后第6天監(jiān)測提示患者白蛋白29.2g/L，給予白蛋白支持治療等，至出院時檢查肝功能正常。

2.2 降血糖藥學監(jiān)護

患者有糖尿病，平時口服格列吡嗪片治療時，未監(jiān)測血糖。入院后，臨床藥師建議行RFA的糖尿病患者，應嚴密觀察癥狀并監(jiān)測血糖，避免術后出現腹腔或肝內感染，決定使用生物合成人胰島素降糖治療。予每日監(jiān)測4次血糖，根據血糖的變化，及時調整胰島素的用量，并達到理想的血糖控制。

2.3 降血壓藥學監(jiān)護

患者高血壓病史6年，長期服用吲達帕胺緩釋片。雖然降壓藥吲達帕胺緩釋片可能對服用者糖耐量造成影響，但患者入院糖耐量指標正常，故住院手術期間，按原劑量服用。患者RFA術后禁食當天，血壓升高臨時使用硝苯地平10 mg舌下含服降壓。待患者進食后恢復使用吲達帕胺緩釋片降壓。

2.4 抗感染藥學監(jiān)護

患者因腫瘤范圍較大，且有糖尿病病史，臨床醫(yī)師和臨床藥師在診療期間，評估患者術后具有肝內感染可能。患者D1(RFA術前)予頭孢美唑鈉預防性用藥。D2患者出現寒戰(zhàn)高熱，中性粒細胞百分比和C反應蛋白(CRP)升高，考慮有術后感染的可能，遂經驗性使用注射用頭孢美唑鈉+甲硝唑氯化鈉注射液抗感染治療。D6患者血培養(yǎng)檢出大腸埃希菌，根據監(jiān)護結果改用哌拉西林他唑巴坦+氨基糖苷類藥物抗感染治療。D8患者行第二次血培養(yǎng)結果雖為陰性，但因患者仍出現弛張熱，體溫最高達38.6℃，繼續(xù)使用抗菌藥物。D16患者突發(fā)寒戰(zhàn)高熱，故懷疑肝內感染未控制或細菌耐藥，予第三次血培養(yǎng)，再次檢出大腸埃希菌，提示頭孢哌酮舒巴坦敏感。根據血培養(yǎng)結果予以頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療后，患者體溫未再升高，血象逐漸恢復正常。D30血培養(yǎng)結果為陰性，考慮感染基本已控制，予停用抗菌藥后出院。

2.5 腎功能藥學監(jiān)護

患者合并有高血壓、糖尿病基礎疾病，因肝膿腫需多日使用抗生素治療，藥師提出應密切監(jiān)測腎功能指標，警惕腎功能不全發(fā)生。故在住院期間每3天復查一次腎功能，腎功能指標均無異常。

2.6 藥物不良反應監(jiān)護

2.6.1造血系統(tǒng)損害

患者RFA術后出現高熱，CRP較高，但白細胞并未升高，同時紅細胞及血小板也呈持續(xù)下降趨勢，考慮與肝內感染有關，還可能與用藥有關。

根據用藥時間及血常規(guī)情況，醫(yī)師認為與硝苯地平片、哌拉西林他唑巴坦注射液及20%中長鏈脂肪乳相關。藥師建議停用哌拉西林他唑巴坦注射液及20%中長鏈脂肪乳，并及時加用升血小板及白細胞的藥物，如白介素-Ⅱ，重組人粒細胞刺激因子，鯊肝醇片等。醫(yī)師僅采納停藥，數天后患者白細胞、紅細胞及血小板等指標逐漸恢復。

2.6.2過敏反應

術后第26天，護士發(fā)現患者左上肢可見紅色片狀斑丘疹，全身可見散在斑片狀紅點，匯報后，醫(yī)師、藥師考慮：①靜脈輸液導致的靜脈炎可能；②輸白蛋白后遲發(fā)型過敏可能；③藥物不良反應可能。根據用藥及片狀丘疹出現情況，懷疑頭孢哌酮舒巴坦鈉引起的斑丘疹。頭孢哌酮舒巴坦鈉說明書中提及“有報道，與所有青霉素類和頭孢菌素類抗生素一樣，過敏反應表現為斑丘疹(0.6%)和蕁麻疹(0.08%)”。且用藥與斑丘疹存在時間關系，判定為有可能是頭孢哌酮舒巴坦鈉的不良反應。建議在治療過程中應警惕頭孢哌酮舒巴坦鈉可能引起的遲發(fā)型過敏反應[6]。

2.6.3警惕維生素缺乏和輸液反應

少數患者在使用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療后出現維生素K缺乏，其機制很可能與腸道菌群受到抑制有關。為此，藥師建議，監(jiān)測凝血酶原時間，并補充維生素K，醫(yī)師采納，給予補充復方維生素。有文獻報道[7]，注射用脂溶性維生素/水溶性維生素與多種微量元素或碳酸氫鈉配伍使用會增加靜脈輸液中的不溶性微粒數，藥師提醒應警惕此類情況引發(fā)輸液反應。

3 討論

肝膿腫是RFA術后嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)生率約0.2%～1.5%[8-9]，不僅會大大增加住院時間，甚至可能危及生命[10]。肝癌合并基礎代謝疾病因各種疾病相互影響，互為因果，使病情更加復雜[11]。對于原發(fā)性肝癌合并基礎代謝疾病的患者，行RFA術后并發(fā)肝膿腫，需注意以下幾點，使治療及時、得當、有效。

3.1 及時發(fā)現病情，經驗選擇抗生素治療，后根據

血培養(yǎng)結果調整抗生素

RFA術后早期診斷肝膿腫較困難，因血檢白細胞通常不高，臨床上易忽視[12]。此類患者臨床首發(fā)癥狀常為寒戰(zhàn)高熱、或持續(xù)2周以上低熱，除實驗室檢查外，超聲及增強CT是進一步確診的有效方法[13]。研究表明，RFA術后肝膿腫行血培養(yǎng)常見病原菌為腸球菌(33.3%)、表皮葡萄球菌(23.1%)和肺炎克雷伯菌(12.8%)[14]。大腸埃希菌肝膿腫雖少見，但多合并膽道損傷或膽道疾病，病情更加危重，病死率高，且易出現抗菌藥物的多重耐藥[15]。在血培養(yǎng)結果提示前，臨床經驗可選用廣譜青霉素哌拉西林、三代頭孢哌酮或頭孢曲松，聯用甲硝唑或替硝唑進行抗感染治療。待藥敏實驗結果出來后調整抗生素，在更改抗生素后72小時評定其療效，不宜過早換藥和反復變更。

3.2 定時監(jiān)測肝腎功能指標

本例患者病程中出現較長時間的肝功能指標異常，原因有四點：①原發(fā)性肝癌患者常合并肝硬化、乙型肝炎，肝臟儲備功能差，RFA術前就存在肝功能異常；②RFA術雖然是局部物理治療，對肝臟損傷較小，但多數患者術后仍會出現不同程度的膽紅素和轉氨酶增高[16]；③長時間多種抗生素聯用，加重肝功能負荷；④嚴重感染導致代謝產物堆積，影響肝功能指標。患者腎功能指標病程中并未出現異常，但因合并高血壓、糖尿病基礎疾病，加上多日抗生素聯用和感染代謝產物堆積等因素，在藥學監(jiān)護中仍應密切監(jiān)測指標，防止腎功能不全發(fā)生。

故本例患者使用3種藥物保肝，其中異甘草酸鎂具有抗炎、抗氧化、抗肝臟毒性和穩(wěn)定細胞膜及改善肝功能的作用，能快速降低血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平[17]，而谷胱甘肽[18]和丁二磺酸腺苷蛋氨基酸能促進肝細胞膜磷脂甲基化，減少肝內膽汁淤積，有利于膽汁排泄，降低膽紅素指標。此外，筆者建議選擇抗生素應盡量選擇對肝功能影響較小的藥物，期間密切監(jiān)測肝腎功能指標，如有異常，及時調整用藥類型和劑量。

3.3 每日監(jiān)測血糖血壓，積極控制基礎代謝疾病

王能[19]等指出，RFA術后肝膿腫發(fā)生與Ⅱ型糖尿病密切相關，糖尿病患者發(fā)生肝膿腫時癥狀不典型，臨床表現輕，易出現誤診及漏診。糖尿病患者的易感染性與皮膚黏膜屏障受損、體液免疫障礙和細胞免疫障礙相關，其體內高血糖狀態(tài)抑制了白細胞的趨化活性、粘附能力和吞噬能力，導致抗感染能力下降[20]。而感染進一步加劇了糖代謝紊亂，血糖控制較為困難。對此類患者，應每日測量血糖4次，同時結合腎功能檢驗結果，調整胰島素用量，達到正常血糖水平，有利于感染控制。

此例患者有高血壓病，感染期間身體呈高代謝狀態(tài)，加上長期輸液，應防范水電解質紊亂和心衰等情況發(fā)生。此外，保肝藥物異甘草酸鎂有一定水鈉潴留作用，長期使用易引發(fā)血壓控制不良。若高血壓患者需使用異甘草酸鎂，劑量不宜過大，并要求每日測量血壓2次，避免血壓控制欠佳影響后續(xù)治療。

3.4 警惕藥物不良反應

肝膿腫患者病程時間長，期間會根據病情，多次更換使用藥物，需仔細閱讀藥品說明書，知曉藥物之間相互協同作用或拮抗作用，牢記配伍禁忌，避免意外發(fā)生。

抗菌藥物不良反應是此次藥學監(jiān)測的重點，除藥物本身引起的不良反應外，藥物相互作用引起的不良反應更需要重點監(jiān)護，主要有：①腎功能損害：硫酸依替米星氯化鈉注射液、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉均可以引起腎功能損害，應密切關注肌酐、尿素氮及尿量的變化。②肝功能損害：硝基咪唑類藥物易引起肝功能異常[21]；且多種抗生素聯用時，應監(jiān)測肝轉移酶和膽紅素的變化。③消化道反應：密切觀察患者有無惡心、嘔吐、腹痛、厭食等現象發(fā)生。④造血系統(tǒng)損害：造血系統(tǒng)的損害常見為粒細胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血等。⑤過敏反應：如皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹等，臨床上，如患者使用藥物較多，還需密切關注藥物遲發(fā)性過敏反應。

4 總結

對于原發(fā)性肝癌合并Ⅱ型糖尿病的患者，行RFA術后并發(fā)肝膿腫，個體化藥學監(jiān)護是必要且有效的。臨床藥師配合醫(yī)生結合血培養(yǎng)結果選擇抗生素，期間定時監(jiān)測肝腎功能，積極控制血糖血壓，防止藥物不良反應發(fā)生。根據藥學監(jiān)護結果，及時調整用藥方案，使患者轉危為安。實施藥學監(jiān)護對原發(fā)性肝癌合并Ⅱ型糖尿病行射頻消融術治療后并發(fā)肝膿腫患者的抗菌治療起到了積極作用。