異甘草酸鎂治療抗結核藥物所致肝損傷療效的Meta分析

阮 軍，尹 恒，寇國先，劉茗心，楊蕊西

(四川省綿陽市中心醫院：a.感染科；b.腎病科；四川 綿陽 621000)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1]。DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡[2]。目前全球已知有1100多種上市藥物具有潛在的肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥、抗感染藥物(含抗結核藥物)、抗腫瘤藥物等,而抗結核藥物導致肝損傷發生率為2%～28%[3]。

迄今為止，中國作為結核病的高負擔國家，其結核病患者的數量仍高居世界第3位[4]。其中，DILI是在結核病治療過程中最為重要且危害較大的不良反應之一[5]，部分患者可能因此而終止抗結核治療；若不及時診斷與合理處理，嚴重者可發展至肝衰竭甚至導致死亡[6]。目前有關異甘草酸鎂治療結核藥物所致肝損傷患者尚缺乏足夠的循證醫學來證明其治療結核藥物性肝損傷患者的療效。因此，本研究運用循證醫學方法對異甘草酸鎂治療抗結核藥物所致肝損傷患者的療效進行Meta分析，以期為臨床治療提供新的證據。

1 資料和方法

1.1 研究設計

本研究納入已經公開發表的關于異甘草酸鎂治療抗結核藥物所致肝損傷患者的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)文獻，排除無法獲取摘要和全文的文獻，語種規定是中文或英文。

1.2 納入對象

納入與排除標準：①全部患者入院時經過肝功能檢查、用藥病史等符合結核藥物所致肝損傷的診斷標準；②排除其他原因所致肝功能異常如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等；③符合2004 年日本消化病周(DDW) 定義的藥物性肝損傷的診斷標準(評分>6分)；④無嚴重的心、肺、腦、腎等危及生命的系統性疾病；⑤性別、種族和國籍不限。干預措施：試驗組采用異甘草酸鎂+常規治療；對照組采用常規治療。

1.3 檢索方法

以“異甘草酸鎂”、“藥物性肝損傷”為關鍵詞檢索萬方數據庫、維普網(VIP)、中國期刊全文數據庫(CNKI)；以“magnesium isoglycyrrhizinate”，“drug-induced liver injury”，“DILI”為關鍵詞檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase數據庫；檢索日期為建庫至2019年4月。另外，輔以其他檢索方法，對于以上檢索未發現的信息可以通過與原文作者取得聯系。

1.4 處理資料和評價質量

按照本文的納入與排除標準由2名研究人員分別獨立進行文獻納入、處理資料與評價文獻，同時進行交叉核對處理結果。處理資料包括：文獻標題、發表雜志與年份等基本情況；文獻質量評價的關鍵要素之研究方法；試驗組與對照組患者的基本情況、干預措施、療程與結局指標。文獻質量評價采用Cochrane手冊5.2推薦的質量評價標準。

1.5 統計學方法

計量資料采用均數差(MD)為效應量，采用95%可信區間(95% confidence interval，95%CI)；計數資料采用比值比(odds ratio，OR)為效應量，采用95%可信區間。應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件對納入的研究進行臨床與統計學的同質性分析，查找其是否存在影響臨床異質性的因素。使用P值與I2判斷各研究之間是否存在異質性，對無統計學異質性(P>0.1，I2<50%)的研究采用固定效應模型；存在異質性(P<0.1，I2>50%)的研究采用隨機效應模型進行合并分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的情況

根據檢索策略共檢出相關文獻681篇，通過閱讀文獻標題、摘要與全文后，排除其中的明顯不相關文獻如非隨機對照試驗或重復研究等，其次排除信件、會議報道、綜述等相關文獻，最后共納入10篇[7-16]文獻(圖1)，包括823名患者，其基本情況見表1。

表1 納入文獻基本資料情況

T：異甘草酸鎂組；C：常規治療組；①臨床總有效率；②丙氨酸氨基轉移酶；③總膽紅素

2.2 文獻質量評價

本研究納入的10篇RCTs全部使用隨機方法來分組，其中5篇研究描述了具體隨機分配方法，1篇研究描述了雙盲法；均未描述分配隱藏，也未提及研究是否有隨訪失敗或病例排除。納入文獻研究的質量參差不齊，總體質量尚可。納入文獻質量評價具體結果詳見表2。

圖1 文獻檢索篩選流程

項目隨機方法分配隱藏盲法失訪偏倚發表偏倚其他偏倚李仁仙2011[7]不清楚不清楚不清楚否否否付貴化2012[8]不清楚不清楚不清楚否否否高衛紅2013[9]隨機數字表法不清楚否否否不清楚鄧敏2013[10]隨機數字表法不清楚否否否不清楚郭新枝2013[11]不清楚雙盲否否否不清楚田紅華2014[12]隨機數字表法不清楚否否否不清楚陳永芳2014[13]隨機數字表法不清楚否否否不清楚熊延軍2014[14]不清楚不清楚否否否不清楚吳小霞2015[15]隨機數字表法不清楚否否否不清楚白龍2015[16]不清楚不清楚否否否不清楚

2.3 Meta分析結果

2.3.1總有效率

10篇文獻[7-16]報道了異甘草酸鎂治療結核藥物所致肝損傷患者的總有效率，各研究間無統計學的異質性(P=0.97,I2=0%)，因此使用固定效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示異甘草酸鎂可以有效治療結核藥物所致的肝損傷患者，差異有統計學意義[OR=5.07,95%CI(3.58,7.18)，P<0.05]。

2.3.2丙氨酸氨基轉移酶改善情況

10篇文獻[7-16]報道了異甘草酸鎂治療抗結核藥物所致肝損傷患者的丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)改善的情況，因為各研究間存在一定統計學的異質性(P<0.1，I2=85%)，因此使用隨機效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示試驗組與對照組之間有統計學差異[MD=-37.52,95%CI(-45.44,-29.60)，P<0.05]，故表明異甘草酸鎂治療抗結核藥物所致肝損傷時可有效改善患者肝功能的ALT水平。

2.3.3總膽紅素改善情況

8篇文獻[7、9-14、16]報道了異甘草酸鎂治療抗結核藥物所致肝損傷患者的肝功能總膽紅素(total bilirubin，TBil)改善的情況，因為各研究間存在一定統計學的異質性(P<0.1,I2=93%)，因此使用隨機效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示試驗組與對照組之間有統計學差異[MD=-9.93,95%CI(-15.50,-4.37)，P<0.05]，故表明異甘草酸鎂治療結核藥物性肝損傷時可有效改善患者肝功能的TBil水平。

圖2 總有效率森林圖

圖3 丙氨酸氨基轉移酶改善森林圖

圖4 總膽紅素改善森林圖

2.4 發表偏倚

本研究以納入研究的OR值作為橫坐標，OR對數值的標準誤SE(log[OR])作為縱坐標，采用納入研究報道的異甘草酸鎂治療結核藥物所致肝損傷患者的總有效率來繪制漏斗圖，探討本研究可能存在的發表偏倚，詳見圖5。漏斗圖結果顯示，所繪圖形的兩側基本對稱，大多數研究點分布于漏斗頂端的兩側，故可以認為本研究所納入的文獻沒有嚴重的發表偏倚。

圖5 Meta分析漏斗圖

3 討論

結核病是世界性的重大公共衛生問題，其治療通常需要使用抗結核藥物進行長期治療，而抗結核藥物具有不同程度的肝毒性，聯合用藥更是易導致藥物性肝損傷的發生[17]。結核藥物所致的肝損傷主要是因為藥物及其代謝產物在被肝臟代謝過程中對肝細胞產生的毒性作用及免疫變態反應，嚴重者甚至可能發生畸形肝衰竭，危及患者的生命，結核藥物所致肝損傷是影響結核病患者預后的重要因素，也是導致治療中斷、疾病復發的主要原因[18]。

異甘草酸鎂是第四代甘草酸制劑，能在諸多環節上保護肝細胞功能，減少肝細胞的損傷，降低丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素以及γ-谷氨酰轉移酶等，它具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、調節免疫力與穩定細胞膜等功能，可以有效增強肝臟的解毒能力，是一種具有治肝與保肝雙重功效的藥物[19]。

本研究納入異甘草酸鎂治療抗結核藥物所致肝損傷的RCTs，對治療后的總有效率、肝功能ALT及TBil改善情況進行Meta分析。綜合結果顯示，①異甘草酸鎂可以有效治療結核藥物所致的肝損傷患者，差異具有統計學意義；②異甘草酸鎂治療結核藥物性肝損傷時可有效改善患者肝功能的ALT水平、TBil水平，與對照組比較，差異有統計學意義。以上結果證實異甘草酸鎂可以有效治療結核藥物所致的肝損傷患者，它可以促進肝功能的快速恢復，能夠為臨床治療結核藥物性肝損傷提供一種很好的選擇。

然而，本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究納入文獻的質量參差不齊，均為國內研究，只有6項RCTs描述了具體的隨機分配方法，這提示可能存在語種偏倚及研究分析偏差；其次，納入的研究只有1項RCT提及盲法，其他研究均未描述分配隱藏和盲法，容易導致選擇性偏倚和測量偏倚。再次，由于本研究納入的試驗樣本量較小，不足以充分證明異甘草酸鎂有效治療抗結核藥物所致肝損傷的作用，因此期待更多大樣本、高質量的RCTs來進一步論證。