恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療肝郁血瘀型慢性乙型肝炎療效觀察

劉 雯，張賢兵，李福華，陳 萍

(安徽省阜陽市第二人民醫院肝病科，安徽 阜陽 236015)

慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是危害人類健康的主要疾病之一，全球每年約有65萬人死于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。中國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[2]。在CHB的發展過程中，肝纖維化是其演變為肝硬化的必經病理過程，因此如何防治肝纖維化，甚至逆轉肝纖維化成為研究的重點。研究表明，抗病毒治療是延緩疾病發展的重要環節，但抗病毒治療并不能替代抗纖維化治療，中西醫結合治療效果優于單一的核苷(酸)類似物[3]。本研究采用恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊的方法，探討其對慢性乙型肝炎的治療效果，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 符合2015年中華醫學會肝病學分會、感染病學分會聯合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準；中醫肝郁血瘀證符合《中藥新藥臨床研究指導原則》規定的肝炎肝郁血瘀證診斷標準。

1.2 納入標準 同時具備以下條件：①血清乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)、乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)均陽性，HBV-DNA拷貝數>105/mL；②丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)持續升高≥2倍正常值上限；③之前未接受過抗病毒治療的初治患者。

1.3 排除標準 排除合并其他肝炎病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、遺傳代謝性肝病等。

1.4 一般資料 60例均來源于2015年5月至2016年10月在安徽省阜陽市第二人民醫院肝病科門診和住院部診治的HBeAg陽性CHB患者。采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組30例，男21例，女9例，平均年齡(37.47±8.31)歲，平均病程(15.83±6.05)年；對照組30例，男18例，女12例，平均年齡(37.80±10.65)歲，平均病程(15.63±7.68)年。兩組性別構成、年齡、病程比較，差異均無統計學意義(性別：χ2=0.659，P=0.417；年齡：t=0.135，P=0.893；病程：t=-0.112，P=0.911)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組均予以常規保肝及支持治療。對照組予恩替卡韋分散片(每片0.5 mg，安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準字 H20140037)，每次0.5 mg口服，每日1次，空腹服用。觀察組在對照組療法的基礎上加用扶正化瘀膠囊(每粒0.5 g，上海黃海制藥有限責任公司，國藥準字 Z20020073)每次1.5 g口服，每日3次。療程均為48周。

2.2 指標觀察方法 治療4、12、24、48周末，分別檢測兩組患者的HBV-DNA水平、HBeAg定量和肝功能指標[ALT、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)]；采用法國Echohens公司Fibro Scan520(擁有肝臟彈性測量技術和肝臟脂肪變性定量診斷技術的肝臟硬度及脂肪變定量檢測設備)檢測肝臟瞬時彈性。

3 結果

3.1 兩組患者治療后不同時點血清HBV-DNA、HBeAg轉陰率比較 治療4周末，觀察組患者血清HBV-DNA轉陰率顯著高于對照組(P<0.05)；治療12周末，兩組患者血清HBV-DNA轉陰率的差異均無統計學意義(P>0.05)。治療48周末，觀察組HBeAg轉陰率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療后不同時點血清HBV-DNA、HBeAg轉陰率比較

注：與對照組比較，*P<0.05

3.2 兩組患者治療前后血清ALT、TBIL水平比較 兩組治療前血清ALT、TBIL水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4周末，兩組患者血清ALT、TBIL水平均較治療前顯著降低(P<0.05)；治療12周末，兩組患者ALT、TBIL均較治療4周末顯著降低(P<0.05)；治療24周末與治療48周末，兩組ALT、TBIL水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療4周末血清ALT、TBIL水平，治療12、24周末TBIL水平較對照組降低更為明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清ALT、TBIL水平比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與治療4周末比較，bP<0.05；與治療12周末比較，cP<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 兩組患者治療前后肝臟瞬時彈性比較 兩組患者治療前肝臟瞬時彈性比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療48周末，兩組患者肝臟瞬時彈性均顯著降低(P<0.05)，觀察組肝臟瞬時彈性指標降低程度顯著大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝臟瞬時彈性比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.4 兩組不良反應比較 兩組患者在治療期間均未出現惡心、腹脹、乏力及肝功能損害加重等不良反應。

4 討論

恩替卡韋是國內抗病毒治療的一線藥物，具有耐藥率低，HBV-DNA轉陰率高等優點，可有效抑制病毒復制。但單純的抗病毒治療并不能替代抗纖維化治療，也不能完全有效降低肝癌的發生率，因此，在抗病毒同時進行抗肝纖維化治療是必要的治療措施。肝纖維化屬中醫學“脅痛”“積聚”“癥積”等范疇，慢性乙型肝炎肝纖維化多因濕熱疫毒之邪瘀結，損傷肝脾，導致氣滯血瘀，絡脈瘀阻，治療應以疏肝健脾、化瘀通絡為法則[7]。扶正化瘀膠囊由6味中藥組成。方中丹參活血祛瘀為君藥；冬蟲夏草補虛損、益精氣，桃仁助丹參活血化瘀，共為臣藥；松花粉益氣潤燥，絞股藍清熱解毒，同為佐藥；五味子味酸為引經使藥。該藥針對肝纖維化正虛血瘀的基本病機而研制，臨床療效顯著，作用機制明確。臨床藥理研究顯示，扶正化瘀膠囊可降低肝細胞中金屬蛋白酶抑制因子的表達，增強金屬蛋白酶的生物活性，提高金屬蛋白酶水平，使過度沉積的細胞外基質降解，軟化肝臟，同時可抑制肝星狀細胞增殖及活性，促進肝星狀細胞凋亡，有效降低細胞外基質形成，緩解并阻止纖維化進程[8]。此外五味子內含五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲和酯乙、醇提物等降酶有效成分，具有較好的保肝降酶，改善肝功能作用；五味子粗多糖、五味子水煎劑具有升高白細胞及增強免疫功能的作用[9]。

本研究結果表明，恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊比單一使用恩替卡韋治療肝郁血瘀型HBeAg陽性慢性乙型肝炎具有更快的保肝降酶效果，同時還可以提高HBV-DNA快速應答、HBeAg的轉陰率，這可能與聯合治療有助于提高人體免疫功能有關[10]。另外觀察組肝纖維化指標改善程度明顯優于對照組，且無明顯不良反應。