多囊卵巢綜合征診斷指標的比較和篩選

肖漪 陳瑛

自Stein 和Leventhal首次提出多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)，學者們已對這一疾病進行了近80年的潛心研究[1]。隨著研究的不斷深入，對PCOS的認識已從一種影響廣大女性生殖功能的婦科常見病演變為一種多系統、復雜的會持續影響女性一生健康的疾病，PCOS在青春期及育齡期婦女群體中發病率約為5%～10%[2]。關于PCOS的診斷一直是臨床熱點問題，其診斷標準雖經多次修改，但仍存較多爭議。而對于診斷參考指標的選擇，比如高雄激素血癥的定義及標準、黃體生成素(LH)與卵泡刺激素(FSH)的比值等也存在不少爭議。本研究將2003年美國生殖醫學會(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)及歐洲人類生殖與胚胎學會(European Society of Human Reproductive and Embryology，ESHRE)提出的鹿特丹(The Rotterdam)診斷標準[3]與2007年日本婦產科學會提出的日本診斷標準[4]以及2011年7月1日中國衛生部頒布的PCOS診斷行業標準[5]3種不同的診斷標準進行比較分析，旨在評價其各自的優勢與劣勢，篩選出更合理、更符合疾病特點的評價指標，從而有針對性的進行個體化治療。

資料與方法

1.資料來源：選取2016年10月至2017年10月間因月經異常(月經稀發、閉經或不規則子宮出血)而就診于首都醫科大學附屬友誼醫院的中國境內漢族女性248例作為觀察組，年齡范圍在20～30歲，所有患者3個月內均無甾體類藥物服用史；無其他導致雄激素水平升高或無排卵的內分泌疾病；無嚴重心、肝、腎等疾病。以同期就診、年齡匹配、基礎體溫雙相的因輸卵管或子宮因素導致不孕癥的患者47例作為對照組。

2.方法：觀察組數據分別依據中國標準、日本標準及鹿特丹標準分為PCOS組和非PCOS組，比較兩組的LH、LH/FSH、睪酮、脫氫表雄酮。應用受試者工作特征(ROC)曲線下面積分析各指標對3種診斷標準的判別意義。

(1)樣本采集及處理方法。

所有受試者均保障充足睡眠8～12 h以上，均在月經周期第2天至第4天早晨8：00～10:00點抽取靜脈血液10 ml，閉經受試者行B超(經陰道或經腹部)檢查提示無優勢卵泡時采集靜脈血，采集血液樣本后立即送檢，將標本離心后得到血清。所有檢測指標均采用免疫化學發光法進行檢測。

(2)診斷標準。

閉經是指停經時間超過3個以往月經周期或月經周期≥6個月；月經稀發是指月經周期≥35 d；稀發排卵或無排卵是指每年≥3個月不排卵者；不規則子宮出血是指月經周期或經期或經量無規律性；卵巢多囊樣改變是指早卵泡期或無優勢卵泡狀態下行B型超聲檢查可見一側或雙側卵巢內出現直徑2～9 mm的卵泡數≥12個，和(或)卵巢體積≥10 cm3；高雄激素血癥的臨床表現和(或)高雄激素血癥診斷標準包括：(a)額、雙頰、鼻及下頜等部位連續3個月以上多發痤瘡；(b)Ferryman-Gallwey(F-G)評分≥7分；(c)假性黑棘皮癥；(d)中度至重度脂溢性皮炎，雄激素性脫發(androgenetic alopecia，AGA)和(或)睪酮值高于95.0 ng/dl(北京友誼醫院實驗室標準)[6]。

①中國標準。

月經稀發或閉經或不規則子宮出血是診斷疑似PCOS的必須條件，另外再符合下列兩項中的一項，即(a)高雄激素的臨床表現或高雄激素血癥 ；(b)超聲一側或雙側卵巢表現為多囊狀態。需排除甲狀腺疾病、高催乳素血癥、遲發型腎上腺皮質增生、柯興氏綜合征、原發性卵巢功能低下或卵巢早衰、分泌雄激素的腫瘤等疾病。

②日本標準。

必須同時滿足以下三項，即(a)超聲表現為多囊卵巢；(b)月經異常或無排卵及稀發排卵；(c)睪酮升高或LH/FSH≥1，并排除其他相關的原發性疾病。

③鹿特丹標準。

符合以下三項中任何兩項者，并排除先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等疾病，可診斷為PCOS，即(a)稀發排卵或無排卵；(b)高雄激素的臨床表現和(或)高雄激素血癥；卵巢多囊性改變。

結果

1.不同診斷標準的PCOS患者及檢測指標：如表1所示，在觀察組中，按中國標準確診PCOS的患者176例，非PCOS者72例；按日本標準確診PCOS的患者134例，非PCOS者114例；按鹿特丹標準確診PCOS的患者186例，非PCOS者62例。3種診斷標準的PCOS組LH、LH/FSH、T、DS均大于同標準的非PCOS組，且差異有統計學意義。對照組共47例，與觀察組比較，差異均有統計學意義。

2.各組婦女LH、LH/FSH、睪酮和脫氫表雄酮水平變化：如表2所示，在鹿特丹標準中，LH、LH/FSH、T、DS的ROC曲線下面積分別為0.780 m2、0.798 m2、0.708 m2和0.717 m2，95%的可信區間分別為0.711～0.838、0.731～0.854、0.635～0.774和0.645～0.782。在中國標準中，LH、LH/FSH、T、DS的ROC曲線下面積分別為0.722 m2、0.718 m2、0.679 m2、0.705 m2，95%的可信區間分別為0.650～0.786、0.647～0.783、0.605～0.746、0.632～0.770。在日本標準中，ROC曲面線下積分別為0.637 m2、0.662 m2、0.629 m2、0.603 m2，95%的可信區間分別為0.553～0.715、0.578～0.738、0.545～0.708、0.518～0.683。見圖1、圖2、圖3。

表1 不同診斷標準下不同分組各指標比較

注：與同標準的非PCOS組比較，*P<0.05；觀察組與對照組比較，ΔP<0.05。

表2 不同診斷標準下各指標ROC曲線下面積(AUC)

圖1 按照鹿特丹標準LH、LH/FSH、T、DS對PCOS診斷的判別

圖2 按照中國標準LH、LH/FSH、T、DS對PCOS診斷的判別

圖3 按照日本標準LH、LH/FSH對PCOS診斷的判別

討論

1.各診斷標準數據特點分析：

(1)LH及LH/FSH在PCOS診斷中的意義。本研究結果顯示，在LH、LH/FSH、睪酮和脫氫表雄酮四個指標中，LH及LH/FSH的AUC是最高的，間接反映出LH及LH/FSH在PCOS診斷中的重要性。特別是在鹿特丹標準中，LH的AUC為0.780 m2，LH/FSH的AUC為0.798 m2，由此認為，此兩種指標對于診斷PCOS有很重要的參考意義，將其摒棄掉有待商榷。

(2)T及DS在PCOS診斷中的意義。如表2所示，各診斷標準中，T值及DS值的AUC相似(且都>0.5 m2)，提示在PCOS的診斷中，除應用到總睪酮值，也可以應用DS作為高雄激素血癥的診斷標準之一。在鹿特丹診斷標準中，也明確提到總T值不是非常敏感的指標，有相當一部分患者只有單純的DS水平升高。有學者認為[7]，總T及DS同時測量有一定的臨床診斷價值。因此，可以把DS作為對高雄激素血癥的補充診斷，當T不高，而DS升高時，可以對高雄激素血癥做出診斷，這樣既避免了對疾病的漏診，又符合人體的生理變化。

(3)鹿特丹診斷標準的優勢。如表2所示，鹿特丹標準下的4個指標的AUC均為最大，中國標準次之，日本標準AUC最小，但都>0.5 m2，認為都有作為診斷標準的價值。如圖1、圖2、圖3所示，鹿特丹診斷標準更具有優勢。

2.各診斷標準的優缺點：

(1)鹿特丹標準。實際上是歐美國家對于PCOS的診斷標準，其樣本選取為歐美人群，對于多毛癥的診斷是相對主觀的評估[8]，臨床上實際采用的是標準化得分方法。然而亞洲女性的多毛表現并不常見，F-G評分實際上并不常用。此外，該診斷標準將LH/FSH從原有的診斷標準中剔除，也是引來了很多的質疑。然而該標準也提出了其他相關指標作為輔助診斷的參考，如DS、TSH、HOMA-IR，充分說明了PCOS作為一種復雜的代謝性疾病的特點。

(2)日本診斷標準。以大樣本亞洲女性作為研究對象，其研究內容符合亞洲女性的內分泌代謝特點，提供了許多新的研究啟示。其特別強調了LH/FSH≥1作為診斷條件之一，而沒有強調多毛或F-G評分，這或多或少的忽略了臨床的實際查體。LH/FSH≥1是相對客觀的指標，這無形中把一些沒有高雄激素血癥或高雄表現的患者納入到了診斷范圍內，而許多高雄或LH/FSH≥1的患者，因為沒有卵巢多囊化表現或稀發排卵，而被排除在了診斷之外，這似乎也欠妥當。

(3)中國標準。2011年由中國衛生部頒布，該標準中將稀發排卵或無排卵作為診斷的必要條件，這實際上是臨床最常見的主訴和最急迫解決的問題，將其作為必要條件非常合情合理。而此標準中沒有強調LH/FSH≥1，這就導致一些LH/FSH比值雖然很高，但沒有高雄激素血癥或高雄表現的患者被排除在了診斷之外。但如果單純有高雄表現或T升高，或單純有卵巢多囊樣改變者，是被排除在診斷之外的，而這類人群往往因為月經正常而很少來就診。目前對于此類型患者的研究較少，這也是未來對于PCOS研究的方向之一。

中國標準與日本標準同為針對亞洲女性的診斷標準，二者進行比較，4個指標的AUC均是中國標準更有優勢，研究認為中國標準的設置更符合臨床實際的工作要求以及需要。

3.探尋更加個體化的治療方案：PCOS本身病因復雜，又會引起諸多代謝問題，如胰島功能障礙、血糖血脂異常、體重增長異常等[9]，不是幾個常用指標就可以很客觀地做出評價。因此，針對PCOS的診斷標準一直是國際上的爭論熱點，其目的也是希望對PCOS進行最權威、最全面的一個總結概括。然而爭論強調的主旨是需要對PCOS及其相關表型的更深入的研究了解，對相關的諸多內分泌代謝問題采取行之有效的解決辦法，從而真正實現個體化的治療[10]。本研究表明，鹿特丹標準最有優勢，但尚有需要修改或補充之處。