圍生期宮內感染早期識別與出生結局

劉文東 陳曉平 曲寶明 李紅

宮內感染又稱先天性感染或母嬰傳播疾病，是指在母體妊娠期間各種致病因素通過受染的母體傳播給胎兒，使胎兒在宮內即已獲得感染。宮內感染可導致一系列不良后果,孕早期出現感染可造成流產,孕中期發生感染可造成胎兒畸形、死胎,孕晚期感染可導致胎兒生長受限、早產、新生兒肺炎、敗血癥或腦膜炎,嚴重危害新生兒的健康。因此,新生兒生后盡早明確新生兒宮內感染,早期積極治療,對降低圍生兒死亡率、提高圍生兒生存質量具有非常重要的意義。本研究探討宮內感染早期診治重要性，以及宮內感染與新生兒出生結局的關系。現報告如下。

資料與方法

1.一般資料：選取2016年6月1日至2017年12月1日在本院兒科重癥監護室收治的193例診斷為先天性感染的新生兒，男98例，女95例，男女比為1∶0.97；入院年齡5 min～2 d。其中剖宮產125例，順產68例。足月兒102例，早產兒91例。新生兒窒息18例。

2.輔助檢查：入院患兒均經臨床表現、外周血和靜脈血檢驗明確宮內感染診斷；分析所有患兒母親感染高危因素和患兒臨床表現，按照敏感性高低依次排序分析外周血和靜脈血輔助檢查指標；193例患兒根據臨床表現分為無并發癥組(58例)、新生兒肺炎組(84例)和新生兒呼吸窘迫組(32例)，其余19例患兒無呼吸系統并發癥，但合并其他系統并發癥，如新生兒腦病、胎糞吸入綜合征及壞死性小腸炎，本研究主要旨在比較宮內感染后呼吸系統并發癥帶來的影響，故不計入分組。其中明確為宮內感染且無并發癥患兒作為無并發癥組，根據臨床表現及胸部X線診斷并發新生兒肺炎患兒為新生兒肺炎組，并發新生兒呼吸窘迫綜合征為新生兒呼吸窘迫組，比較3組患兒的住院天數。

結果

1. 母親感染高危因素和患兒臨床表現:193例患兒圍生期母親發熱9例(4.7%)，胎膜早破大于18 h者32例(16.6%)，生后診斷羊水污染者20例(10.4%)，宮內窘迫者40例(20.7%)。

對193例先天性宮內感染新生兒入院情況進行統計，發現存在發熱21例(10.9%)，皮膚青紫、花紋57例(29.5%)，毛細血管再充盈時間(CRT)延長65例(33.7%)，并發癥情況見表1。

表1 193例患兒并發癥情況

2. 193例患兒宮內感染外周血和靜脈血輔助檢查情況：(1)外周血指標。白細胞升高1O6例(54.9%)，C反應蛋白升高64例(33.2%)，微量血糖降低104例(53.9%)。(2)靜脈血結果。患兒輔助檢查結果中降鈣素原升高138例(71.5%)，血糖降低81例(42.0%)，分泌物培養陽性有14例(7.3%)，血培養陽性有5例(2.6%)。見表2。

表2 193例患兒輔助檢查結果

3.治療轉歸：無并發癥組、新生兒肺炎組和呼吸窘迫組平均住院天數比較，差異有統計學意義，并發新生兒肺炎、新生兒窘迫綜合征患兒的住院天數明顯延長。組間兩兩比較,組間平均住院天數差異均有統計學意義。見表3。

表3 根據有無并發癥分組的三組患兒平均住院天數比較

討論

宮內感染在中國發病率為10%，臨床上引起宮內感染的常見病原微生物包括病毒、支原體、衣原體及細菌等[1]。近年來，隨著中國對優生優育工作的重視，宮內感染及其對胎兒和新生兒造成的嚴重影響[2-3]已受到臨床廣泛重視。目前，TORCH抗體檢測已經列入妊娠早期保健篩查內容，如發現宮內感染及時采取有效治療措施，必要時終止妊娠，以減少宮內感染幾率，提高出生人口素質。多年來研究發現孕期感染單純性皰疹病毒、巨細胞病毒，以及弓形體原蟲可導致不良后果。圍生期感染其他病原體，如有厭氧菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌等，所導致近期、遠期危害越來越受到廣泛關注。宮內感染并不一定出現全身炎癥反應，更多的宮內感染表現為組織型，無明顯癥狀，其過程較慢，這就造成產前診斷絨毛膜羊膜炎非常困難。圍生期病原微生物進入孕婦羊膜腔引起羊水、胎盤、羊膜、絨毛膜、臍帶或胎兒的感染時，有時孕婦感染中毒癥狀并不嚴重。新生兒因為宮內感染住院時，需追溯母親感染指標、或者胎盤病理協助新生兒宮內感染診斷。臨床大量研究已經證實,圍生期胎膜早破[4-5]、母親發熱、母親感染指標升高以及新生兒出生情況如早產、窒息、呼吸窘迫均與宮內感染有關。本研究193例患兒產科因素中僅有9例(4.7%)，出生時候羊水污染20例(10.4%)，羊膜早破大于18 h有32例(16.6%)，宮內窘迫40例(20.7%)。可見出生羊水污染、宮內窘迫也是宮內感染常見高危因素。

宮內感染時病原微生物及感染產物刺激機體分泌細胞因子增加，從而誘發早產，并引起一系列炎癥反應，尤其可引起腦、肺、小腸及心臟等全身重要器官損傷，嚴重威脅圍生兒的生命及今后的生存質量。早期治療對患兒預后影響很大，然而新生兒感染早期缺乏特異性癥狀和體征，臨床缺乏早期診斷宮內感染的有效途徑。為避免感染擴散及并發癥的發生，對于具備潛在感染高危因素的新生兒，臨床兒科醫生對是否預防使用抗生素往往難以取舍。超過40%早產的發生與宮內感染有關，且胎齡越小，宮內感染發生率越高[6-7]。宮內感染所致的早產容易出現多器官損傷，如肺發育不良、腦損傷、壞死性小腸結腸炎、敗血癥等[8]。發生宮內感染時，胎肺組織與炎性細胞和細胞因子之間的相互影響、炎性因子水平從多個方面影響肺發育，并阻礙肺泡化進程和肺微血管發育，生后易出現呼吸并發癥。

不同孕期發生的宮內感染對胎兒神經系統發育產生不同影響。孕中后期宮內感染損傷腦白質少突膠質細胞前體細胞，導致認知和行為障礙。早產宮內感染時由于炎癥細胞因子對少突膠質細胞(OL)具有直接毒害作用，抑制OL前體細胞分化，誘導OL發生凋亡，引起髓鞘分解，從而導致早產兒腦室周圍白質軟化(periventricular leukomalacia，PVL)[9]。孕母出現宮內感染時，病原微生物及感染產物刺激機體，妊娠組織釋放炎性細胞因子失控導致腸道功能不成熟、血供調節能力差，增加壞死性小腸結腸炎的發生。本研究發現，新生兒除了表現有發熱，皮膚青紫、花紋、四肢涼等非特異表現，大約有1/3患兒無相關并發癥。存有并發癥患兒以肺炎、呼吸窘迫綜合征居多，分別占43.5%、16.6%。Pilypiene等[10]學者提出宮內感染引起的胎兒炎癥反應綜合征，會導致新生兒腦癱和支氣管肺發育不良。本研究雖然出院時診斷新生兒腦病者僅有15例，占7.8%，隨著高危兒門診長程管理與隨訪，以及腦損傷的評估手段日趨完善，宮內感染造成遠期神經危害也將受到關注。

新生兒早期細菌感染缺乏特異癥狀，需通過實驗室檢查助診，然而有些常用的炎癥指標均有反應的時限制性，并且新生兒有些炎性指標存在生理性波動，需要比較這些指標綜合評價，來明確宮內感染可能。通常認為白細胞升高是感染的金標準,但也缺乏特異性，其敏感性及陽性預測值較低。C反應蛋白是指在機體受到感染或組織損傷時血漿中一些急劇上升的急性蛋白，可激活補體系統，刺激細胞活化，增強白細胞吞噬功能，起到炎癥反應調節及感染性疾病防御功能[11]。C反應蛋白是機體炎癥反應的敏感指標之一，主要在肝臟合成,當機體受到細菌感染時,由于炎性細胞釋放內源性遞質刺激肝臟細胞,使C反應蛋白的合成在4～6 h后迅速增加,36～50 h達到高峰,因此在炎癥感染后4～6 h即可檢測到C反應蛋白。Samejima 等[12]研究發現,母親絨毛膜羊膜炎者,特別是合并臍帶炎時,新生兒C反應蛋白值明顯升高。降鈣素原在調控細胞因子網絡中發揮著重要作用，自身免疫、過敏和慢性炎癥時降鈣素原一般不會升高,而對全身性細菌、寄生蟲及真菌感染有特異性反應,對局部感染、病毒感染反應不明顯。降鈣素原于感染后2～3 h開始增加,6～8 h體內濃度快速升高,12～48 h達高峰,較C反應蛋白升高時間早,全身感染3～4 h即可檢測到,且半衰期較長,體外穩定性很好。雖有文獻報道降鈣素原是細菌感染的特異和敏感指標[13]，但是降鈣素原在新生兒生后2 d內存在生理性波動，這將干擾結果的判斷。另外，新生兒宮內受到感染后胎兒機體內環境失去平衡會導致代謝紊亂，血糖調節功能受到損害，血糖值出現異常。縱觀本研究193例患兒化驗檢查，陽性率最高是降鈣素原，占71.5%；其次為白細胞升高占54.9%；血糖降低者有42.0%；C反應蛋白升高有33.2%。分泌物培養陽性以及血培養陽性較低。本研究發現，宮內感染并發癥與治療轉歸相關性密切。宮內感染無并發癥組、新生兒肺炎組和呼吸窘迫組平均住院日存在差異，并發新生兒肺炎、新生兒窘迫綜合征患兒的住院天數明顯延長。因此，宮內感染與新生兒發病、治療轉歸有密切關系。

總之，聯合分析母親產前發熱、胎膜早破、白細胞計數、中性粒細胞百分比、C反應蛋白及生殖道分泌物培養等圍生期因素對新生兒宮內感染的早期診斷具有重要的參考意義。通過本文對宮內感染所致的新生兒出生結局探討及研究，提示應重視圍生期的保健，避免宮內感染及其導致不良后果；早期識別宮內感染及對新生兒出生狀況影響。宮內感染早期識別有利于干預宮內感染引發的并發癥，對于減少圍生期感染引起的新生兒并發癥,提高人口生存質量，有著積極意義。