TIPS對肝硬化門靜脈高壓患者血小板的影響及其預后因素分析

梁珊珊，劉 英，羅開宏，張 玫，王 輝，羅薛峰，黃亨建△

(四川大學華西醫院：1.實驗醫學科；2.消化內科，四川成都 610041)

肝硬化是常見的慢性彌漫性肝臟疾病，具有起病慢、癥狀隱匿的臨床特點，臨床上以肝臟功能損害、門脈壓增高及多系統受累為主[1]。患者發生肝硬化時，體內血小板的生理、結構等會產生相對應的變化，從而使血小板參數出現異常、凝血功能發生障礙[2]。肝硬化患者血小板減少癥的發病機制尚不清楚，目前已經提出了幾種機制，包括脾功能亢進、血小板抗體、慢性彌散性血管內凝血病、酒精毒性、葉酸缺乏癥等。由于脾臟腫大，血小板破壞增加被認為是肝硬化患者血小板減少的最重要的原因?；谠摾碚?，降低脾靜脈壓的治療措施可能會使血小板減少有所改善。然而，手術分流與血小板計數相關性研究結果卻不一致。本文探討頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)對肝硬化門靜脈高壓患者血小板的影響，以及這種影響是否與術前血小板減少的嚴重程度、年齡、性別和肝病的病因等其他因素有關進行分析研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年12月至2018年8月四川大學華西醫院進行了TIPS手術的肝硬化患者297例作為研究對象，其中男206例，女91例。排除標準包括：(1)TIPS手術后3個月內死亡或原位肝移植；(2)存在TIPS狹窄或閉塞的證據，需要在手術后3個月內修復或放置新的分流器；(3)TIPS術后3個月內輸血；(4)TIPS術前進行脾切除術；(5)缺乏所需的實驗室結果。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審批通過[2015 年審(228 號)]。

1.2 血小板減少癥的定義 肝病相關性血小板減少癥定義為血小板計數為100×109/L或更低；中度血小板減少癥定義為血小板計數為小于100×109/L或更低；嚴重血小板減少癥定義為血小板計數為50×109/L或更低。TIPS明顯改善肝硬化患者的血小板，定義為TIPS術后血小板計數與術前相比較，增加至少20%[3]。

1.3 方法 經過統一培訓的醫務人員使用統一方法查詢年齡、性別、肝病病因及TIPS并發癥等。分別記錄TIPS術前1 d和術后第3天的血小板計數。將所納入人群按TIPS術前的血小板計數分組，血小板計數<100×109/L的人群為231例，其中血小板計數≤50×109/L為A組(n=107),50×109/L<血小板計數≤100×109/L為B組(n=124)；所有納入人群297例視為全部組。

2 結 果

2.1 人群基本資料 本次研究最終納入297例患者作為研究對象，平均年齡為(50.72±11.62)歲。該人群中肝病最常見的兩種病因是乙肝和酒精性肝硬化，分別占61.95%(184/297)和20.88%(62/297)；其次是原發性膽汁性肝硬化占7.74%(23/297)。 此外還有丙型肝炎、自身免疫性肝病、血吸蟲引起的肝病、布加綜合征等。 297例患者進行TIPS手術后出現的并發癥中，29例(9.76%)復發性靜脈曲張出血，15例(5.05%)難治性腹腔積液，3例(1.01%)肝性胸腔積液，3例(1.01%)肝腎綜合征。

2.2 TIPS手術前后患者的血小板計數比較 所有納入的297例患者(全部組)TIPS手術前后的血小板計數分別為(83.46±72.52)×109/L和(88.66±65.09)×109/L，差異有統計學意義(P=0.01)；血小板計數從術前到術后的平均增長百分比為6.23%，其中有107例(36.00%)血小板計數顯著增加。 A組患者TIPS術前血小板計數為(36.10±9.15)×109/L，術后血小板計數為(47.65±18.52)×109/L，差異有統計學意義(P<0.05)；血小板計數從術前到術后的平均增長百分比為32.00%。 B組TIPS手術前后的血小板計數分別為(72.09±13.55)×109/L和(82.10±38.38)×109/L，差異有統計學意義(P<0.05)；血小板計數的平均增長百分比為15.00%。見圖1、2。

注：*P<0.05，與該組TIPS術前比較

圖1 各組內TIPS手術前后血小板計數比較

2.3 影響 TIPS手術后患者血小板反應性的因素的Logistic回歸分析 Logistics回歸分析用于分析血小板計數和TIPS手術之間的關系。納入了性別、年齡、術前血小板計數、肝硬化的病因(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精、原發性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、血吸蟲引起肝病、布加綜合征)等因素，發現術前血小板計數與TIPS手術對血小板計數的影響呈負相關(P<0.05)。 TIPS術前血小板計數較低的患者的血小板在TIPS術后有明顯的增加。使用逐步回歸來選擇多變量模型的附加變量，沒有發現其他變量是TIPS手術對血小板計數影響的重要因子。

圖2 各組TIPS手術前后血小板平均增長百分比

3 討 論

對于靜脈曲張出血和難治性腹腔積液患者，TIPS是一種相對較好的微創治療方案。TIPS對與肝硬化相關的血小板減少癥的影響尚未得到充分研究。關于TIPS對血小板計數影響的研究結果存在爭議。

TIPS常用于治療肝硬化患者門靜脈高壓并發癥且不需要全身麻醉[4-5]。肝硬化患者血小板減少癥的發病機制存在爭議，可能是多因素作用的結果，包括脾功能亢進等。TIPS對血小板減少性肝硬化患者血小板計數的影響存在爭議，一些研究中患者TIPS術后血小板計數增加[6]， MASSOUD等[7]研究中，共納入74例患者，其中34例患者(46%)血小板計數顯著增加，平均增加22%(P<0.05)。 40例(62%)中度血小板減少癥患者中有25例患者血小板計數顯著增加，平均增加36%(P<0.05)。TIPS手術對于嚴重血小板減少癥患者的血小板計數影響大，11例患者中有8例(73%)血小板計數顯著增加(P<0.05)。22例患者血小板計數較低的患者，在TIPS術后增加血小板計數最多。

本研究結果與MASSOUD等[7]的研究結果相似。血小板生成素是一種主要在肝臟中產生的蛋白質，在血小板生成的調節中起重要作用[8]，而肝硬化患者血小板生成素產生減少，TIPS術后血小板生成素水平會升高。然而其他研究中未能證明這種關系[8-9]，表明肝硬化患者血小板減少癥的發病機制是多因素的，僅通過門靜脈高壓癥和脾功能亢進無法證實[6]。 也可能是TIPS不能釋放繼發于門靜脈高壓癥和脾功能亢進的脾臟中的隔離的血小板[8]。

關于TIPS對血小板計數影響的研究表明，至少一些患者將從該手術中受益，即血小板計數顯著增加。預測影響TIPS手術對于患者血小板計數變化的因素是主要問題，在本研究中，使用回歸模型評估變量對TIPS術后血小板變化的影響，包括年齡、性別、肝病病因及TIPS術前血小板計數。 研究者發現只有一個變量能用于預測血小板計數的增加，即TIPS術前血小板計數，它與TIPS術后血小板計數的平均增長百分比成反比，即術前血小板計數最低的患者在術后血小板計數的平均增長百分比最高。

一些研究表明，門靜脈高壓癥以外的因素與肝硬化所致的血小板減少癥的發病機制有關。多項研究表明，肝移植后血小板計數顯著改善，肝移植的效果是受多因素影響的，移植后血小板生成素的快速增加起主要作用[10-12]。事實上，由于TIPS誘導的肝實質細胞功能喪失，它們可能會進一步減少，這可能解釋了一些患者在手術后血小板計數減少。易位毒素或其他腸源性物質、抗血小板抗體、亞臨床彌散性血管內凝血病等因素也可能在肝硬化相關的血小板減少癥的發病機制中起作用[9,13-14]。

4 結 論

本研究結果表明，TIPS可能會改善與肝硬化相關的血小板減少癥。 患有嚴重血小板減少癥的患者更有可能從中受益，為確定TIPS在慢性肝病相關的血小板減少癥中的潛在作用，需要開展更多研究。