血清Cys C水平與慢性心力衰竭患者心室重塑的相關性研究

王 一，賈鵬霞，馬雅靜

(1.石河子大學醫學院，新疆石河子 832000；2.石河子大學醫學院第一附屬醫院檢驗科，新疆石河子 832000)

慢性心力衰竭(CHF)是指由于各種原因造成心臟結構或功能異常從而引起心臟排血量的降低且最終導致周圍臟器組織低灌注的心內科常見的一種臨床綜合征,CHF是心血管疾病的終末期表現和最主要的死因[1-4]。臨床表現為不同程度的呼吸困難、乏力、限制運動耐受性和體液潴留的損害，導致肺和周圍組織水腫，這兩種異常均可影響患者的器官功能和生活質量的下降。心力衰竭發生發展的基礎機制是心室重塑，即心肌細胞、非心肌細胞及細胞外基質在基因表達的基礎上使心臟的結構、代謝、功能都經歷一個改造的過程。胱抑素C(Cys C)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的其中一員，主要是反映腎功能變化敏感的內源性指標，而近期的研究發現，Cys C 的應用不僅表現在腎臟疾病方面，在糖尿病、肝硬化、腫瘤、心臟等其他疾病領域，也具有一定的應用價值[5]。本研究主要觀察CHF患者Cys C水平的變化和心臟彩超相關指標，探討Cys C與心室重塑的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年1月石河子大學醫學院第一附屬醫院心內科收治CHF患者150例(CHF組)，其中男97例，女53例，平均年齡為(67.70±10.19)歲。門診非CHF體檢者50例作為對照組，其中男23例，女27例，平均年齡為(67.16±10.01)歲，體質量指數(BMI)為(24.02±2.96)kg/m2。CHF診斷標準根據2016年歐洲心臟病學會發布的急慢性心力衰竭診斷與治療指南[6]。另外根據美國紐約心臟病協會心功能分級標準(NYHA)進行心功能分級，其中心功能Ⅱ級50例，男33例，女17例，平均年齡為(66.14±10.52)歲，BMI為(25.44±3.83)kg/m2；心功能Ⅲ級50例,男33例，女17例，平均年齡為(69.86±9.80)歲，BMI為(24.73±3.44)kg/m2；心功能Ⅳ級50例，男31例，女19例，平均年齡為(67.10±10.04)歲，BMI為(24.63±4.41)kg/m2。排除惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全者、嚴重腦血管疾病、嚴重感染患者、心肌病、肢體不全及肌肉萎縮、使用多巴酚丁胺或羥苯磺酸鈣等影響Cys C測定者。兩組性別、年齡、BMI等臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、Cys C檢測 次日晨起采集受試者靜脈血3 mL置于內含惰性分離膠的金黃色生化管中，4 000 r/min離心5 min，置于-70 ℃冰箱保存，待標本收集完成后，采用貝克曼庫爾特AU5821，SDYFY-JYK-SH-0.01全自動生化分析儀測定BUN、 Cr、 Cys C所用試劑為原裝配套，儀器的操作嚴格按照操作規程。

1.2.2 超聲心動圖檢測 采用美國GE公司生產的VIVID E9多普勒超色超聲診斷儀測定左室舒張末內徑(LVEDd)、左室后壁厚度(PWT)、室間隔厚度(IVST)、左室射血分數(LVEF)，根據美國超聲心動圖學會(ASE)的建議，所有測量均重復3次，由經驗豐富的主任或副主任醫師操作。

1.2.3 左心室質量指數(LVMI)計算公式 根據DEREUX等[7]建議公式計算：(1)左心室質量(LVM,g)=1.04×[(LVEDd+LVPWT+IVST)3-LVEDd3]-14；(2)體表面積(BSA，m2)=[0.006×身高(cm)+0.012 8×體質量(kg)]-0.152 9；(3)LVMI(g/m2)=LVM/BSA。

2 結 果

2.1 各組血清Cr、BUN、Cys C水平比較 CHF組患者血清Cr、BUN、Cys C水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；隨著患者心功能級別的遞增，血清Cr、BUN、Cys C水平呈上升趨勢，但心功能Ⅱ級、心功能Ⅲ級、心功能Ⅳ級的CHF患者Cr、BUN水平分別與對照組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；心功能Ⅱ級、心功能Ⅲ級、心功能Ⅳ級患者Cys C水平與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；CHF組內不同心功能分級患者的Cys C比較差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。

2.2 各組血清Cys C、LVEDd、LVMI和LVEF水平比較 CHF組血清Cys C、LVEDd、LVMI水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)； 隨著患者心功能級別的遞增，血清Cys C、LVEDd、LVMI水平隨之呈上升趨勢。而CHF組LVEF水平均低于對照組，差異由統計學意義(P<0.05),隨著患者心功能級別的遞增，LVEF隨之呈下降趨勢。CHF組內不同心功能分級患者的Cys C、LVEDd、LVMI和LVEF水平比較,差異均有統計學意義(P<0.05),見表2。

表1 各組血清Cr、BUN、Cys C水平比較

注：與對照組比較，#P<0.05；與心功能Ⅱ級比較，△P<0.05；與心功能Ⅲ級比較，☆P<0.05

圖1 Cys C與LVEDd的散點圖

2.3 全部研究對象血清Cys C與LVEDd、LVMI和LVEF相關性分析 血清Cys C與LVEDd、LVMI呈相關(r分別為0.539、0.565，P<0.05)；血清血清Cys C與LVEF呈負相關(r=-0.541，P<0.05)，見圖1～3。

圖2 Cys C與LVMI的散點圖

圖3 Cys C與LVEF的散點圖

表2 各組血清Cys C、LVEDd、LVMI和LVEF水平比較

注：與對照組比較，#P<0.05；與心功能Ⅱ級比較，△P<0.05；與心功能Ⅲ級比較，★P<0.05

3 討 論

心力衰竭是由于心肌梗死、炎癥、心肌病、血流動力學負荷過重等原因引起心肌結構和功能的改變，最終導致心室收縮或舒張功能低下。目前研究明確，心室重塑是導致心力衰竭的發生機制[8]。心室重塑是由于交感神經系統(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)、免疫因子、基質金屬蛋白酶系統、內皮源性激素及遺傳因素等一系列復雜的機制單獨或共同作用造成心臟大小、表型、結構、功能的變化，這些變化初始目的都是保持有效的心功能，保證人體血液需求，但持續失代償、惡化最終導致CHF，因此心室重塑是造成心功能不全及CHF的重要原因[9]。

Cys C表達于所有有核細胞，其產生與釋放入血的速率恒定，不受性別、年齡、炎癥等因素所影響，在血液中由腎小球濾過，經腎小管完全重吸收被降解，不返回入血[10]，在反映腎小球濾過率中展現諸多優勢，但近年來的研究發現，其在糖尿病、腹主動脈瘤、冠狀動脈粥樣硬化、CHF、高血壓、腦梗死、腫瘤等方面也展現出很好的臨床應用前景[11]。SARNAK等[12]研究發現，在心臟組織中血清Cys C基因也表達調控，與壓力負荷性心肌肥厚存在某種關聯性，在壓力負荷性心肌肥厚性心室重塑中發現，在心室代償性肥厚階段，Cys C表達增加，而在心室肥厚失代償肥厚階段，Cys C表達水平卻將至正常。一方面，半胱氨酸蛋白酶可特異地降解心肌細胞外基質，而Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的一員，最主要功能是抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，參與細胞外基質合成和降解的調控，促進膠原纖維的降解和抑制彈力纖維的破壞，保護細胞不受內源性和(或)外源性蛋白酶水解，與心室重塑密切相關[13-15]，另一方面，當患者出現心力衰竭時，心臟泵血功能減弱，有效循環血量降低，使腎臟灌注不足，通過激活SNS和RAAS進行代償，進一步加重了腎臟負擔，造成腎功能損傷，血液中的Cys C水平增高，打破了半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制劑之間的平衡，增高的半胱氨酸蛋白酶抑制劑降低半胱氨酸蛋白酶的活性，從而機體的膠原蛋白降解減少且生成增多，新生的膠原蛋白堆積在心肌細胞周圍，最終導致心室重構[16]。有研究結果顯示，Cys C水平隨著心功能程度的加重而顯著增加，且Cys C與CHF心室重塑呈正相關(r=0.658，P<0.05)，與心功能呈負相關(r=-0.718，P<0.05)[17-18]。本研究 CHF組Cr、BUN、Cys C水平均比對照組明顯升高，但隨著NHYA心功能程度增加，CHF組不同心功能級別間Cys C水平比較,差異具有統計學意義(P<0.05)，說明CHF與腎功能損傷存在某種聯系，但只有Cys C在CHF心功能不全嚴重程度有預示作用,本結果與一項研究結果相似，此報告提示Cys C較Cr、BUN對CHF有較好的預測價值，可作為CHF不良事件的獨立危險因素[19]。也有研究提出相似結論，高水平Cys C組患者心血管事件發生率、住院病死率、3個月再入院率、3個月內全因病死率均明顯高于健康人群[20]，腎功能作為每年常規體檢項目，對于高Cys C水平的體檢人群可提示其早發現、早干預。在對Cys C與心室重塑相關指標(LVEDd、LVMI和LVEF)研究發現，CHF組Cys C、LVEDd和LVMI等指標均高于對照組，LVEF低于對照組，并隨NHYA心功能分級的遞增，Cys C、LVEDd和LVMI隨之遞增，LVEF隨之降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。在分析Cys C與心臟多普勒超聲結果分析直線相關結果顯示Cys C與LVEDd、LVMI、LVEF存在直線相關，其中Cys C與LVEDd和LVMI呈正相關(r=0.565，P<0.05)，與LVEF呈負相關(r=-0.541，P<0.05),說明Cys C與心室重塑相關，可以作為心室重塑的監測指標。近年來,臨床上實驗室檢測中主要通過B型利鈉肽(BNP)及B型利鈉肽原N端肽(NT-proBNP)作為診斷心力衰竭的指標,但 BNP、NT-proBNP是容量依賴性激素,除心力衰竭外,出現血容量增加、水鈉潴留等臨床癥狀,均可導致其濃度升高,如庫欣綜合征、原發性醛固酮增多癥等，據調查報告顯示，CHF患病年齡多在中老年期，其中55歲以上心臟超聲提示左心室功能不全者只占0.2%～0.8%，其中50%無癥狀，大多數患者只有出現嚴重的臨床表現時才到醫院就診，往往心功能已達中重度期，其生存率及生活質量大幅度下降，吳曉東等[21]研究指出，在早期心功能不全時，Cys C比LVEF、LVEDd、LVMI等指標在CHF中變化更敏感， 同時李雷花等[22]通過Cys C和NT-proBNP單獨或聯合檢測CHF發現，聯合檢測其靈敏度、特異度、AUC均高于單獨檢測結果，提示聯合檢測可提高CHF診斷價值，對于早期臨床癥狀輕微，不被重視的患者，聯合檢測可早期明確診斷、干預治療，延緩心室重塑的發展進程，提高患者各方面的生活質量。

4 結 論

CHF是各類心血管疾病的終末階段，其預后差、病死率高，治療的關鍵是早期發現、早期干預。Cys C可以用于評估心力衰竭患者的心功能危險程度，Cys C與CHF心室重塑相關，參與了心力衰竭的發生發展。