免疫球蛋白注射治療老年重癥肺炎病人的影響分析

王迎新 潘醇 都葉 周平

老年重癥肺炎是指60歲以上老年人罹患肺炎且伴有呼吸衰竭或其他系統受累。重癥肺炎作為呼吸系統常見疾病，肺部組織炎癥水腫后影響氣體交換進而損害肺功能，還可以累及全身多個器官，病情變化迅猛，病死率極高［1］。而對于老年重癥肺炎病人而言，由于年齡較大，自身基礎疾病較多，身體機能減退，免疫功能低下，肺炎特征性表現如咳嗽、咳痰、發熱、寒戰、胸痛等缺失，容易被原發病或并發癥所掩蓋，使得老年病人發病往往不能及時被發現，病情進展迅速，并發癥多，臨床治療困難。由于免疫紊亂是老年重癥肺炎病人病程中的重要表現，及時開展有效的免疫調節治療，很有可能改善老年病人的預后［2］。近年來，免疫調節劑已經廣泛用于感染、自身免疫病、腫瘤等多種疾病的診斷及治療，但對老年重癥肺炎病人應用免疫治療方法是否可以降低炎癥因子的水平，減輕炎癥損傷還存在不同的爭議觀點［3-4］。本研究希望能夠進一步探討免疫球蛋白注射治療老年重癥肺炎病人的療效以及血清CD14+單核細胞人白細胞抗原-DR（mHLADR）與炎癥指標水平的變化，以期為改善老年重癥肺炎的療效和預后尋找到安全有效的方法提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月至2018年7月本院收治的老年重癥肺炎病人112例，隨機分為對照組和治療組，每組各56例。對照組男31例，女25例，年齡63～84歲，平均（70.89±6.77）歲；醫院獲得性重癥肺炎10例，社區獲得性肺炎46例；吸煙者32例，非吸煙者24例；合并高血壓30例，糖尿病20例，冠心病15例。治療組男35例，女21例，年齡60～87歲，平均（73.94±6.97）歲；醫院獲得性重癥肺炎8例，社區獲得性肺炎48例；吸煙者33例，非吸煙者23例；合并高血壓31例，糖尿病18例，冠心病18例。所有病人入組前均未開展治療，無抗菌藥物使用，無機械通氣。2組病人的性別、年齡、治療前的急性生理與慢性健康評估（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分、體溫、呼吸頻率、動脈氧分壓／吸入氧濃度比等基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究對象納入標準參照重癥肺炎2016年中華醫學會呼吸病學分會的診斷標準《中國成人社區活動性肺炎診斷和治療指南》和2018年中華醫學會呼吸病學感染學組組織修訂的《中國成人HAP／VAP診斷和治療指南》。排除標準：年齡＜60歲；因中途出院或隨訪缺失等臨床資料不完整者；合并惡性腫瘤和其他內科嚴重疾病含肺部其他疾病病人；服用免疫抑制藥物者。本研究通過醫院倫理學委員會審核批準，所有病人及其家屬均了解研究目的并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采用抗菌藥物應對感染、止咳平喘、吸氧或機械通氣等常規方法治療，同時對病人進行營養支持和其他基礎疾病支持治療。治療組在對照組的基礎上靜脈注射人免疫球蛋白（貴州黔峰生物制品有限責任公司，國藥準字 S20023034），0.40 g／（kg·次），1次／d，連用3 d。2組病人在治療3 d后，觀察其用藥、心肺和肝腎功能情況，根據病人的APACHEⅡ評分評價病人癥狀是否得到改善以此進一步調整治療方案。治療期間囑病人戒煙。

1.3 觀察指標 分別于治療前及治療后3 d進行APACHEⅡ評分，分值越高說明病情越嚴重，高于15分即為重癥。分別于治療前及治療后3 d采集橈動脈血2 mL，使用Premier 4000型全自動血氣分析儀（美國GEM公司）測定動脈血氧分壓（PaO2）動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）。分別于治療前與治療后3 d采集病人外周靜脈血3 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測病人血清中高遷移率族蛋白 B1（high mobility group box-1，HMGB-1）、可溶性髓系細胞觸發受體-1（soluble myeloid cells triggering receptor-1，sTREM-1）的水平，采用流式細胞法（流式細胞儀BD FACSCantoTMⅡ型，美國Becton Dickinson公司；試劑 Anti-mHLA-DR-PE，德國Miltenyi Biotec公司）檢測mHLA-DR和血清免疫球蛋白（Ig）G、IgA、IgM 的水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后mHLA-DR水平及APACHEⅡ評分比較 治療前，2組病人的 mHLA-DR水平及APACHEⅡ評分差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組病人的mHLA-DR表達水平較治療前和對照組均明顯升高，APACHEⅡ評分明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；而對照組的 mHLADR水平及APACHEⅡ評分無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 2組治療前后mHLA-DR水平及APACHEⅡ評分比較（ˉx±s，n=56）

2.2 2組治療前后免疫球蛋白水平比較 治療前，2組病人的IgG、IgA、IgM水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組病人的IgG、IgA、IgM表達水平較治療前和對照組均明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；而對照組的 IgG、IgA、IgM 水平無明顯改變，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組治療前后免疫球蛋白水平比較（ˉx±s，mg／mL，n=56）

2.3 2組治療前后血氣分析結果比較 治療前，2組病人的PaO2、PaCO2、MAP水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。 治療后，治療組的 PaO2、PaCO2、MAP 水平均較治療前明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05），且與對照組治療后比較，差異亦有統計學意義（P＜0.05）；而對照組的 PaO2、PaCO2、MAP 水平無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2組治療前后血氣分析結果比較（ˉx±s，mmHg，n=56）

2.4 2組血清炎癥因子水平比較 治療前，2組病人血清sTREM-1、HMGB-1水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組血清sTREM-1及HMGB-1水平較治療前和對照組均顯著降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）；而對照組血清sTREM-1及HMGB-1水平無明顯改變，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較（ˉx±s，ng／L，n=56）

3 討論

老年重癥肺炎病人發病時體內免疫功能受到破壞，出現細胞免疫功能障礙，一般會出現CD4+T淋巴細胞下降、CD8+T淋巴細胞增多、CD4+／CD8+比值降低。此時，機體免疫防御機制啟動，可能出現應對過度，炎癥細胞大量激活，多種促炎和抗炎細胞因子釋放。當抗炎細胞因子占優勢時，出現代償性抗炎反應綜合征（CARS）；而當促炎細胞因子占主導地位時，觸發促炎因子瀑布樣級聯反應，導致全身炎癥反應綜合征，最終發展為多臟器功能障礙綜合征［5］。CD14+單核細胞表面所表達的mHLA-DR可以參與抗原提呈加工及處理外源性抗原，它的表達程度反映了單核細胞免疫功能的高低，表達降低提示單核細胞發生鈍化，功能下降，當表達低于30%時，表明免疫功能低下。目前常通過監測mHLA-DR的表達來判斷重癥肺炎病人的免疫功能［6］。本研究發現病人經過免疫球蛋白注射治療后，mHLA-DR表達有所升高，利于病人增強細胞免疫功能。且病人體內的IgG、IgA、IgM也明顯升高，免疫球蛋白的升高有利于與相應的抗原特異性結合，激活補體，促進吞噬，抑制病原微生物，本研究證實注射免疫球蛋白治療可以增強體液免疫和黏膜免疫，與其他研究結果相一致［7］。另有學者研究發現，使用胸腺肽α1也能夠起到促進mHLA-DR表達，提升重癥肺炎病人免疫能力的效果，但是相較于免疫球蛋白注射而言，花費更高［8］。

sTREM-1是最近發現的炎癥標志物，能夠在肺泡局部介導炎癥反應［9］。自然殺傷細胞、單核巨噬細胞及上皮細胞受內毒素脂多糖、白細胞介素及干擾素誘導后可能分泌HMGB-1，繼而啟動和維持炎癥免疫反應或使得炎癥惡化［10］。有研究表明，HMGB-1含量在肺部感染24 h后開始上升，并參與肺泡上皮細胞的炎癥性損傷［11］。本研究發現，治療后 2組病人的sTREM-1及HMGB-1水平均較治療前顯著降低，且治療組顯著低于對照組。且治療后，治療組的血氣分析指標得到顯著改善，也說明注射免疫球蛋白更有助于抑制重癥肺炎病人機體的炎癥反應相關信號通路激活，降低炎癥反應。

本研究結果未能發現對照組治療前后各項指標有所改善，可能與治療時間過短有關，治療3 d后的觀察記錄可能不足以發現對照組治療效果，這可能是影響本研究結果的原因。今后還需加大病人數量，在較長治療時間后延長隨訪時間來進一步確證免疫球蛋白注射聯合常規治療是更為有效治療老年重癥肺炎病人的方法。

綜上所述，注射免疫球蛋白聯合常規治療可有效控制老年重癥肺炎病人的炎癥反應，增強其肺功能及預后，是安全有效的治療方法。