二代酪氨酸激酶抑制劑 治療慢性粒細胞白血病的安全性

鄒銀珍 孔銀燕

慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia, CML）是白血病中的一種，病因為骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，為臨床常見慢性疾病，早期癥狀不明顯，隨著病情進展逐漸表現出乏力、食欲減退、腹部脹滿、出虛汗和體重降低，進一步發展會嚴重威脅患者生命健康和生命質量[1-2]。隨著對酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）研究的進展和新一代藥物開發，對于慢性CML可采用藥物保守治療以緩解癥狀。目前，臨床用于CML治療的TKI包括一代伊馬替尼和二代達沙替尼、尼 洛替尼等，TKI-Ⅰ制劑伊馬替尼通常為治療CML的首選藥物，但部分患者應用TKI-Ⅰ制劑時會出現不能耐受情況，不良反應發生率較高，患者難以長時間持續治療，導致患者頻繁停藥，影響治療效果[3-4]。隨著醫療技術發展，TKI-Ⅱ制劑達沙替尼、尼洛替尼逐漸應用于臨床，相關報道顯示，TKI-Ⅱ制劑在CML治療中表現出了良好的治療優勢[5]。對于TKI-Ⅱ制劑能否取代TKI-Ⅰ制劑成為治療CML患者的一線藥物，目前已成為臨床關注的重點[5]。本研究就TKI-Ⅱ制劑治療CML患者的療效及安全性進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2018年1月于廣州市白云區人民醫院進行治療的CML患者109例作為研究對象。其中服用TKI-Ⅰ伊馬替尼患者61例為TKI-Ⅰ組，服用TKI-Ⅱ制劑達沙替尼患者27例、尼洛替尼患者21例為TKI-Ⅱ組。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）符合CML診斷標準[6]，骨髓和外周血液中原始細胞均＜15%，外周血和骨髓中原始細胞加早幼粒細胞數＜30%，外周血中嗜堿粒細胞＜20%，血小板計數為≥100×109/L，無髓外白血病浸潤；2）對本研究治療藥物無嚴重過敏反應；3）患者簽署了知情同意書。排除標準：1）精神障礙；2）兒童、妊娠哺乳期。

1.3 治療方法

TKI-Ⅰ組患者采用甲磺酸伊馬替尼（Novartis Pharma，瑞士，批號：NP54238，規格：400 mg/片）口服治療，1片/次，1次/d，于進餐時服用，中位治療時間21（3～57）個月。TKI-Ⅱ組共48例患者，其中27例患者采用達沙替尼片（江蘇正大天晴藥業 股份有限公司，批號：P131002A-1，規格：50 mg/片）口服治療，每次1片，每天2次，早晚進餐時服用，1周為1個療程，中位治療時間16（2～48）個月；21例患者采用尼洛替尼膠囊（Novartis Pharma，瑞士，批號：EB192876，規格：200 mg/粒）口服治療，1粒/次，3次/d，于進餐時服用，1周為1個療程，中位治療時間18（3～49）個月。

1.4 臨床評價

比較兩組患者的完全血液學緩解（complete hematological remission, CHR）、主要細胞遺傳學緩解（major cytogenetic remission, MCyR）、完全細胞遺傳學緩解（complete cytogenetic remission, CCyR）、主要分子學緩解率（major molecular remission rate, MMR）、5年總體生存率（OS）。CHR為外周血標本需全部符合WBC≤10×109/L、PLT＜45×109/L，外周血嗜堿性粒細胞減少＜5%，外周血中無原始細胞或早幼粒細胞，且首次達到上述標準后，至少持續28 d。CCyR是指患者的Ph+細胞陽性比例為0%。MCyR是指患者的Ph+細胞比例為0%～35%。MMR為治療后BCR-ABL≤0.1%或BCR-ABL水平下降＞3個對數級[7]。并對患者治療期間不良反應發生率進行統計比較，不良反應包括非血液學不良反應、血液學不良反應。血液學不良反應：Ⅰ級不良反應是指較輕微不良反應，通常無癥狀，且不需要對機體進行干預治療，也不需要進行介入或藥物治療；Ⅱ級不良反應是指中等程度不良反應，通常出現臨床癥狀，且需要在當地進行藥物或其他方面的干預治療，這類反應可能影響機體功能，但不影響日常生活與活動；Ⅲ級不良反應指較為嚴重的不良反應，可能造成不良后果，通常癥狀復雜，需要進行外科手術或住院治療等積極的干預治療；Ⅳ級不良反應是指可能對生命造成潛在威脅的不良反應，這類反應往往可致殘，甚至導致器官損失或器官功能喪失。

表1 兩組患者一般資料比較

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 TKI-Ⅱ與TKI-Ⅰ患者治療效果比較

TKI-Ⅱ組患者CHR、MCyR、CCyR、MMR、5年OS均高于TKI-Ⅰ組，但組間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2、圖1。

圖1 TKI-Ⅱ與TKI-Ⅰ患者5年OS比較

2.2 TKI-Ⅱ與TKI-Ⅰ患者不良反應發生率比較

TKI-Ⅱ組患者非血液學不良反應、Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應發生率略低于TKI-Ⅰ組，但組間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表3。

3 討論

達沙替尼、尼洛替尼為TKI-Ⅱ，其作用機制為通過抑制細胞信號轉導而抑制腫瘤細胞的生長和增 殖，促進細胞凋亡，靶向作用于BCR-ABL融合蛋白基因，并抑制BCR-ABL融合蛋白的活性，并且能夠阻斷BCR-ABL融合蛋白基因表達過程中依賴的信號轉導途徑[8-9]。Ph1染色體和BCR-ABL融合基因是CML的分子基礎，當BCR-ABL融合基因出現重排異位突變等情況時，BCR-ABL基因位于22號染色體，是一個變異性很小的5.8 Kb DNA小片段，易位后22q-和9q結合部形成bcr/abl融合基因，編碼一個特異的210kb蛋白質（P210），它是一種酪氨酸激酶，在腫瘤的發病中起作用，使得機體出現費城染色體，進而誘導慢性粒細胞白血病的發生。臨床藥動學實驗證實，達沙替尼抑制BCR-ABL融合蛋白基因半抑制濃度（IC50）顯著低于伊馬替尼[10]，說明達沙替尼等TKI-Ⅱ相對于TKI-Ⅰ活性更高，起效更快。而通過對作用機制的進一步研究顯示，TKI-Ⅱ還可以抑制除T315I外的用藥過程中可引起伊馬替尼耐藥的BCR-ABL融合蛋白基因的突變，還可強力抑制Src家族激酶包括PDGFR、c-Kit和ephrin受體激酶，可從多種作用途徑達到對CML的治療，提高臨床治療效果，有效降低伊馬替尼等TKI-Ⅰ制劑在治療過程中出現不能耐受和無效的現象[11-13]。

CHR、MCyR、CCyR、MMR等指標均為衡量患者體內白血病疾病進展和治療效果的重要指標，CHR、CCyR是患者長期獲得生存的重要標志，而在CCyR的基礎上進一步獲得MMR更能準確地判斷患者的治療效果，OS為直接反映患者生存率的指標。在本研究中通過觀察比較TKI-Ⅱ與TKI-Ⅰ患者治療過程中的CHR、MCyR、CCyR、MMR、OS等指標，判斷患者的治療效果[14-15]。相比于TKI-Ⅰ患者，TKI-Ⅱ患者在治療過程中CHR、MCyR、CCyR、MMR、OS等各項指標均高于TKI-Ⅰ組，但組間比較差異均無統計學意義，可能與患者樣本數量較少有關。但也初步揭示了TKI-Ⅱ制劑對于CML患者能夠獲得更快、更好的治療反應，有助于降低疾病進展的風險。在安全性指標比較中，TKI-Ⅱ治療的患者的非血液學不良反應、Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應發生率略低于TKI-Ⅰ類制劑治療患者，但組間比較差異均無統計學意義。一方面可能受患者例數較少影響，另一方面也說明相比于TKI-Ⅰ制劑其不良反應未見增加趨勢。較低的不良反應發生率的原因可能是TKI-Ⅱ制劑中達沙替尼、尼洛替尼的給藥劑量、治療中位時間均明顯低于伊馬替尼，降低了藥量在體內的蓄積并對全身其他器官組織的損傷的可能性[16]。另外，TKI-Ⅱ制劑作用于BCR-ABL融合蛋白基因的特異性更強，減少了對其他組織器官的毒性反應，降低了不良反應的發生率[17]。根據以上的分析結果，TKI-Ⅱ制劑從療效、安全性方面的數據分析，可基本上取代TKI-Ⅰ制劑，對于CML患者發揮更好的治療作用。但CML患者的治療是一個長期的過程，患者的治療成本也是影響治療方案的一個重要因素，雖然TKI-Ⅱ制劑能夠獲得更快、更深入的分子學緩解效果，但治療實際治療過程中醫師、患者也會綜合權衡考慮療效和治療成本的關系，對于部分能夠耐受TKI-Ⅰ制劑治療的患者，仍然可優先選擇TKI-Ⅰ制劑治療。

表2 TKI-Ⅱ與TKI-Ⅰ患者治療效果比較[例(%)]

表3 TKI-Ⅱ與TKI-Ⅰ患者不良反應發生率比較[例(%)]

綜上所述，TKI-Ⅱ治療CML臨床療效顯著，可使患者獲得相對持久的血液學甚至細胞遺傳學緩解效果，延長患者的生存周期，且用藥安全性良好，可作為治療CML的首選藥物。