兒科腫瘤溶解綜合征治療現狀和疾病負擔調查

胡紹燕 儲旻華 張天翔 姚星星 柳 麗 韓 屹

腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome, TLS）是指腫瘤細胞自發或在化療藥物作用下短期快速溶解，細胞內物質及其代謝產物迅速釋放入血，超出人體代謝功能而引起的代謝紊亂綜合征。該疾病是血液系統惡性疾病中早期較常見的嚴重并發癥，也可發生于其他惡性腫瘤，尤其在兒科，病情變化快， 發展迅速，若不能及時識別及正確診治，可引起高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷低鈣血癥、心律失常以及急性腎功能衰竭甚至死亡[1-5]。本研究就兒童TLS的治療現狀和疾病負擔進行調查分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究以11個國內城市作為調研城市，在每個城市的三甲綜合醫院或三甲兒童醫院中各選取1—4名來自兒科或兒童血液科的臨床醫師作為對象開展問卷調查，共計獲得訪談對象20名。調查對象的遴選標準：1）截至訪談時為三甲醫院在職醫師；2）過去一個月在兒科或血液科工作；3）職稱為主任醫師或副主任醫師；4）具有急性髓細胞性白血?。ˋML）、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）或高分化非霍奇金淋巴瘤（NHL）任一病種至少10年診療經驗；5）治療過TLS患者；6）就職醫院位于北京、上海、廣州、成都、武漢、沈陽、天津、濟南、南京、杭州和蘇州中任一城市。

1.2 方法

根據調查目的討論并設計調查問卷，通過專家咨詢和論證確定最終的調查工具。調查小組在2018年1—5月，對20名兒科醫師進行定量訪談，從醫師角度了解所在醫院和科室每年收治的患者狀況、醫療機構所采取的預防和治療手段、患者的治療費用等。

1.3 統計學分析

現場調查員按照調查問卷逐一對被調查醫師進行提問，而后記錄回答結果并完成問卷，問卷經復核無誤后錄入系統，對訪談記錄整理和編碼，采用Microsoft Excel 2016軟件對調研所獲得數據進行描述性統計分析（均值、中位數、標準方差、極值），從而獲得TLS的治療現狀和疾病負擔。

2 結果

2.1 TLS的預防和治療現狀

在AML、ALL和NHL患者中，TLS風險的高危人群比例分別為22.8%、29.1%和23.5%，低危人群的比例分別為77.2%、70.9%和76.5%。

SOC（Standard of Care）代表目前情況下的標準治療方案，包括水化、堿化、別嘌呤醇、呋塞米、低分子右旋糖酐（DU）等。SOC在AML、ALL和NHL高危人群中的TLS預防失敗率為10.2%～17.6%，低危人群中的TLS預防失敗率為4.0%～7.7%。見表1。標準治療方案（Standard of Care, SOC）在兒科AML、ALL和NHL患者中的TLS預防失敗率分別為5.4%、9.7%和9.4%。

表1 高、低危人群中TLS預防失敗率(%)

在TLS的預防過程中，SOC方案中的水化、堿化和別嘌呤醇使用比例均在50%以上，對于高危人群可高達100%。見表2。

表2 高、低危人群采取預防措施的比例(%)

水化、堿化、別嘌呤醇、呋塞米、DU等SOC僅能增加排泄和減少尿酸生成，對于已存在血液中的尿酸并無治療效果，TLS是一種綜合征，臨床上存在診斷治療標準不清晰情況，因此對于TLS的治療通常會采取持續使用SOC基礎上加用血液濾過（HF）。本研究顯示HF在兒科AML、ALL和NHL患者治療中導致的TLS相關失敗率分別為13.9%、14.9%和15.7%。

3.2 TLS預防和治療費用

預防TLS的總費用平均為6 894.2元，其中水化、堿化和別嘌呤醇等藥品費用平均為1 042.4元，檢查、治療和住院等費用為5 851.8元。TLS治療費用在AML、ALL、NHL患者中略有差異。兒科AML、ALL、NHL患者中，包括水化、堿化、別嘌呤醇等藥品的費用分別為1 657.3、1 396.1、1 595.5元；檢查、治療、住院等費用分別為9 416.2、7 868.8、8 215.0元；對于需要HF治療的患者，其HF治療費用分別為9 141.2、10 858.8、10 094.1元。見表3。

3.3 疾病長期治療費用

兒科AML患者的早期誘導治療平均需要6.5個月，平均治療費用為139 750.0元；后期維持治療時間平均為12.7個月，平均治療費用為92 875.0元。兒科ALL患者的早期誘導治療平均需要8.8個月，平均治療費用為118 750.0元；后期維持治療時間平均為 18.3個月，平均治療費用為111 500.0元。兒科NHL患者的早期誘導治療平均需要4.8個月，平均治療費用為119 000.0元；后期維持治療時間平均為11.3個月，平均治療費用為89 210.0元。在所有被訪醫生中，有15%的醫生（n=3）認為發生TLS會增加患者的早期誘導治療和后期維持治療的治療時間和費用。兒科AML、ALL、NHL患者，其早期誘導治療時間分別延長了0.4、0.6、0.4個月，平均治療費用分別增加7 900.0、9 050.0、6 800.0元；后期維持治療時間分別延長1.2、2.6、0.9個月，平均治療費用分別增加7 120.0、12 100.0、5 100.0元。見表4。

3.4 SOC和HF不良反應

SOC和HF在預防和治療TLS過程中可能會產生一系列短期急性不良反應，見表5。HF除會引起短期急性不良反應外，4.2%患者會發生長期腎損傷，其中10.8%長期腎損傷需要長期治療?；颊咧委熼L期腎損傷的需要時間為（2.6±0.7）年，每年平均治療費用為（72 400.0±57 094.31）元。

表5 SOC治療TLS不良反應的費用

4 討論

TLS是兒童血液腫瘤治療中的一種嚴重并發癥，是因為化療導致的腫瘤細胞溶解破裂釋放出細胞內容物，導致機體內分泌離子水平紊亂，導致高鉀血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥等癥。TLS是一種急性并發癥，一旦出現需立即治療，未經控制的TLS會導致死亡[6]。

2015年英國血液學標準委員會（BCSH）指南：血液惡性腫瘤成人和兒童患者腫瘤溶解綜合征的管理中對TLS的診斷標準進行了定義[7]，從體內血尿酸、血鉀等相關物質含量和相關物質含量同基線含量相比上升幅度兩個方面對TLS的診斷標準進行了定義。目前中國并無TLS相關指南，也沒有嚴格的診斷治療標準，目前臨床醫師會對兒童血液腫瘤患者持續使用別嘌呤醇、水化、堿化等措施進行預防和治療TLS，以上這些情況導致了臨床上對兒童血液腫瘤患者的TLS預防和治療連續且分辨不清的情況。

表3 TLS預防和治療費用(元±s)

表3 TLS預防和治療費用(元±s)

注：-為無數據

人群類別 TLS預防費用 兒科AML治療TLS費用 兒科ALL治療TLS費用 兒科NHL治療TLS費用水化 320.0±54.0 570.0±239.1 475.0±142.8 563.5±188.4 堿化 231.2±39.2 457.8±242.6 355.3±145.2 405.3±193.8 別嘌呤醇 99.5±16.1 197.8±96.2 197.8±96.2 246.8±145.9 呋塞米 116.7±28.3 146.7±32.8 145.0±33.1 156.9±42.5 DU 275.0±131.5 285.0±93.9 223.0±65.3 223.0±65.3 實驗室檢查 1 220.5±209.7 1 485.0±212.9 1 485.0±212.9 1 772.5±349.2 影像學檢查 950.0±184.6 1 005.0±153.3 1 000.0±154.1 1 010.0±155.1 治療費 1 130.0±488.7 4 403.5±2 089.7 4 003.5±1 784.9 3 911.0±1 733.6 日住院床位費 500.2±193.0 280.3±150.6 145.3±47.6 146.3±47.5 住院時間(d) 5.1±0.9 9.0±0.9 9.5±1.3 10.4±1.6 HF - 9 141.2±2 932.0 10 858.8±3 260.6 10 094.1±3 287.2

表4 疾病的長期治療時間和費用±s)

表4 疾病的長期治療時間和費用±s)

疾病種類 疾病階段 未發生TLS時需要時間(月) 未發生TLS時需要費用 (元) 發生TLS后需要增加 時間(月) 發生TLS后需要增加 費用(元) 早期誘導治療 6.5±1.5 139 750.0±22 420.8 0.4±0.3 7 900.0±5 457.0 兒科AML 后期維持治療 12.7±2.0 92 875.0±18 623.1 1.2±0.8 7 120.0±5 279.3 早期誘導治療 8.8±2.2 118 750.0±16 939.8 0.6±0.4 9 050.0±7 112.4 兒科ALL 后期維持治療 18.3±2.1 111 500.0±19 561.3 2.6±1.7 12 100.0±10 888.5 早期誘導治療 4.8±0.6 119 000.0±23 528.8 0.4±0.3 6 800.0±5 527.7 兒科NHL 后期維持治療 11.3±1.6 89 210.0±14 153.8 0.9±0.6 5 100.0±3 510.8

本研究結果顯示，目前的TLS預防和治療措施是以水化、堿化和別嘌呤醇為主，配合使用呋塞咪、DU等措施，這與BSCH指南推薦的TLS預防手段是一致的，本研究顯示不同血液腫瘤患者TLS預防失敗率為5.4%～9.7%，其中高危人群的TLS發病率為10.2%～17.6%，與之前的研究結相似[8-9]。但從藥物機制上來說，目前使用的這些手段其效果是減緩尿酸生成，堿化尿液以及增加和加速排泄，對于已經存在血液中的尿酸并無治療效果。在這種情況下，大部分醫師選擇HF治療TLS，對于目前的臨床情況，HF為治療TLS的最后一道保障，無法控制的TLS將導致死亡[6]。本研究中顯示HF治療失敗率為13.9%、14.9%和15.7%，與以往研究[6]相似。為了降低患者TLS發生率和治療失敗率，在本研究中有醫師表示會將使用HF的時間提前，在降低了患者的臨床風險的同時，也增加了患者及其家庭的經濟負擔。

本研究也存在一定的局限性：由于本研究采取方便抽樣的原則，選取了國內11個主要一線和二線城市的來自三甲醫院的共20位主任和副主任醫師進行定量訪談，該結果代表了經濟相對發達地區的治療情況。另外，本研究的費用數據源自不同地區醫生的訪談結果，可能存在極端值的情況和醫生的回顧偏倚。因此，在進行統計分析過程中，我們既關注數據平均值，同時也關注數據的中位值，從多個維度驗證數據結果的可靠性。

目前兒童TLS患者的疾病負擔重，當前的治療手段在一定程度上并不能完全滿足臨床治療需求，TLS相關的治療失敗率還處于較高水平，為患者和其家庭帶來嚴重的疾病負擔。