兩種碳青霉烯類抗菌藥物的臨床使用情況

林卓輝 伍煒培 譚文明 張錦萍 黃健慈

全國抗菌藥物臨床應用監測網數據顯示，碳青霉烯類抗菌藥物臨床使用量逐年上升[1]。2011—2017年，碳青霉烯類抗菌藥物使用強度由1.83用藥頻度（DDDs）/（100人·d）上升至3.28 DDDs/（100人·d）。部分細菌如耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）對其耐藥性呈明顯上升趨勢。為持續提高碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應用水平，科學開展抗菌藥物臨床應用評價工作，2018年9月國家衛生健康委員會發布了《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識（國衛辦醫函〔2018〕822號）》和《碳青霉烯 類抗菌藥物臨床應用評價細則》。本研究就江門市中心醫院2018年10—12月住院患者碳青霉烯類抗菌藥物使用情況進行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院碳青霉烯類抗菌藥物包括亞胺培南西司他丁鈉（杭州默沙東制藥有限公司，規格：每支含亞胺培南500 mg和西司他丁鈉500 mg）和美羅培南（住友制藥有限公司，規格：500 mg）、（深圳市海濱制 藥有限公司，規格：250 mg）。通過我院數字化病案系統查閱2018年10—12月使用亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南患者病例，分別對使用碳青霉烯類藥物患者的性別、年齡、適應證、品種選擇、用法用量及配伍、治療療程、病原學及療效評估、特殊使用級抗菌藥物處方與會診進行分析，統計不合理用藥情況。

1.2 評價標準

依據《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識》《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》[2]、亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南藥品說明書進行合理用藥評價。

參照《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2015版）》，以及世界衛生組織（WHO）規定的限定日劑量（DDD）為藥物利用研究的測量單位，亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南的DDD值為2.0 g，計算兩種藥的DDDs（DDDs=某藥總用量/該藥的DDD值）、藥物利用指數（DUI）（DUI=DDDs/總用藥時間）。DUI值接近1表示用藥較合理，小于1提示用藥劑量不足，大于1提示用藥劑量偏高[3-5]。

2 結果

2.1 患者一般資料

通過我院數字化病案系統查閱2018年10—12月使用亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南患者共406例，平均年齡45.21歲：187例患者使用亞胺培南西司他丁鈉，253例患者使用美羅培南，其中34例患者治療期間同時使用了亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南。男240例，占59.11%，女166例，占40.89%。小于14歲患兒115例，平均年齡0.76歲，占28.32%，其中新生兒（小于28 d）36例，占8.87%。

2.2 用藥適應證

使用碳青霉烯類藥物的主要原因是呼吸道感染和腹腔感染。見表1。

2.3 兩種藥物病原學送檢標本結果

亞胺培南司他丁鈉187例患者，160例在使用亞胺培南司他丁鈉前進行病原學送檢，送檢率85.56%。美羅培南253例患者，其中207例在使用美羅培南前進行病原學送檢，送檢率81.82%。兩組送檢標本主要均為血液和痰，細菌檢出亞胺培南司他丁以白假絲酵母菌、銅綠假單胞菌為主，美羅培南以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌為主。見表2、表3。

表1 用藥原因

表2 兩種藥物病原學標本種類

2.4 兩種藥物的療程與用量

亞胺培南西司他丁鈉平均療程8.30 d，療程為2～24 d，使用量排名前3位的臨床科室為呼吸內科、兒內科和血液內科。美羅培南平均療程8.17 d，療程為2～21 d，使用量排名前3位的臨床科室為血液科、重癥醫學科和呼吸內科。大于14歲患者，亞胺培南西司他丁鈉DUI值為0.93，美羅培南DUI值為1.18，兩藥DUI值接近1，表示用藥較合理。見表4、表5。

2.5 不合理用藥情況分析

根據《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》評價標準，亞胺培南西司他丁鈉組和美羅培南組不合理用藥患者25例（13.37%）和28例（11.07%）。其中超適應證使用10例（5.35%）和20例（7.91%）；品種選擇有誤3例（1.60%）和2例（0.79%）；用法、用量有誤12例（6.42）和6例（2.37）；使用抗菌藥物前沒有進行相應病原學檢測27例（14.44%）和46例（18.18%）；所有患者治療期間均對療效進行動態評估；亞胺培南組127例（67.91%）無會診記錄，美羅培南組98例（38.74%）無會診記錄。特殊使用級抗菌藥物處方均由高級職稱醫師開具，無越級開具處方。見表6。

3 討論

3.1 嚴格掌握碳青霉烯類藥物臨床應用適應證

首先需要認識“重癥患者”不等于“重癥感染”。對于“重癥患者”，需要鑒別是否存在感染后，再決 定是否需要使用抗菌藥物，尤其是碳青霉烯類藥物。本研究結果表明，使用亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南406例患者中5例品種選擇不合理，其中2例為結締組織病發熱患者，1例肝癌術后患者，均無重癥感染指征。其次需要掌握多重耐藥菌感染的重癥患者才有使用碳青霉烯類抗菌藥物的指征，本研究中超適應證患者30例，其中10例是有多重耐藥菌感染的輕癥患者，對于一些輕中度多重耐藥菌感染，宜選擇其他類型抗菌藥物，如產ESBL細菌所致的輕中度感染也可根據藥敏結果選用其他類別抗菌藥物[6-7]。其余20例為沒有明確的多重耐藥菌檢出證據或沒有進行用藥前微生物送檢而使用碳青霉烯類藥物。另外，免疫缺陷/免疫抑制治療患者增多是碳青霉烯類藥物使用量增加的原因之一，本研究中性粒細胞缺乏癥伴發熱患者占9.36%，其中不合理病例5例。對于中性粒細胞缺乏癥伴發熱患者，需要對患者的危險度進行分層以及評估細菌耐藥風險，只有高危伴高耐藥風險患者才可使用碳青霉烯類藥物[8]。

表3 兩種藥物病原學培養結果

表4 亞胺培南西司他丁鈉與美羅培南臨床用藥情況

表5 使用亞胺培南西司他丁鈉與美羅培南臨床科室用量排名

表6 亞胺培南西司他丁鈉與美羅培南不合理用藥情況分析

3.2 合理選擇碳青霉烯類品種

本研究發現1例亞胺培南用于中樞神經系統感染患者，亞胺培南易致驚厥等不良反應，應慎用于中樞神經系統感染。CRE感染及重癥感染應選用推薦劑量較大的亞胺培南和美羅培南，本研究發現1例CRE感染患者（最低抑菌濃度=4 μg/ml）使用亞胺培南劑量為每次0.5 g，每天8小時一次，可考慮每次1 g，每天8小時一次或每次1 g，每天6小時一次較大劑量治療。

3.3 重視碳青霉烯類藥物的用法、用量及配伍

亞胺培南屬于時間依賴性抗菌藥物，延長輸注時間（2～3 h）使T＞MIC延長，可獲得更好的療效[9]。但亞胺培南說明書提示本品在5%～10%葡萄糖溶液、0.9%氯化鈉注射液中穩定性差，室溫（25 ℃）放置時間不宜超過4 h，最好現配現用，配置方法為0.5 g亞胺培南應加入稀釋液100 ml，靜脈滴注液的平均濃度應為每毫升5 mg。本研究發現臨床有使用微量注射泵泵入亞胺培南1 g（泵入）+0.9%氯化鈉注射液50 ml輸注2～3 h的用法，濃度為每毫升20 mg，具有濃度過飽和而析出藥物結晶的風險。說明書并沒有微泵輸注的用法，屬于超說明書用藥。若使用延長輸注的方法，建議使用0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注且現配現用，避免超過4 h。

3.4 加強微生物送檢意識

在應用碳青霉烯類抗菌藥物前，必須送檢標本進行病原微生物學檢查，明確病原及藥敏結果，及時進行病情評估，合理采用降階梯治療。本研究發現，使用美羅培南和亞胺培南前的病原學送檢率為81.82%和85.56%，符合《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》送檢率大于80%規定，但送檢意識仍需加強。本研究也發現存在一些沒有根據藥敏結果及時調整治療方案或采取降階梯治療患者。

3.5 碳青霉烯類藥物使用前會診管理亟需加強

本研究發現使用碳青霉烯類藥物前邀請本院抗感染專家進行特殊用藥會診的比例偏低，亞胺培南組為32.09%，美羅培南為61.26%。原因主要是開具碳青霉烯類藥物較多的科室例呼吸科、重癥醫學科、兒內科，沒有邀請其他具有特殊使用級抗菌藥物會診資格的專家進行用藥會診。

通過上述資料分析，我院碳青霉烯類藥物臨床使用基本合理，但仍存在一些問題。醫院應按照《國家衛生計生委辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》以及《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》要求，積極推進抗菌藥物科學化管理，加強專項處方點評與干預力度，適當控制抗菌藥物使用強度，提倡抗菌藥物臨床使用的多樣化，合理規范使用碳青霉烯類藥物，以減輕碳青霉烯類藥物的臨床使用壓力。