草烏甲素片臨床應用的安全性評價

杜 毅 金 樑

草烏甲素是從云南特有植物滇西嘟拉中提取出來的化學單體藥物，臨床上主要用于類風濕性關節炎、骨關節炎、頸肩腰背痛、扭傷、挫傷等疼痛的治療[1]。已有研究表明，草烏甲素以狀態依賴性方式抑制NaV1.7和NaV1.8電流（其對傷害感受性疼痛具有重要意義）[2]，其中Nav1.8通道參與慢性炎癥性痛覺過敏及在急性炎癥性高傷害感受中發揮重要作用[3]。草烏甲素作為上世紀80年代國內自主研發的新型第三類鎮痛藥物[4]。由于其獨特的療效和作用機制，近年來已廣泛應用于臨床，并于2013年進入了《神經病理性疼痛診療專家共識》[5]。隨著草烏甲素逐漸應用于疼痛治療領域，臨床醫師和藥理學家對其安全性有了更多的關注。

草烏甲素片說明書中的用法用量為每次0.4 mg，2～3次/d，而說明書中不良反應僅包括上市前臨床研究的相關數據，如短暫性輕度心慌、惡心、唇舌麻木及心悸等。本研究擬通過對國家不良反應中心關于草烏甲素片上市后不良事件的報告數據進行統計分析，對草烏甲素片上市后的安全性進行進一步評價，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年1月至2017年9月國家藥品不良反應監測中心關于草烏甲素片的藥品不良反應（ADR）報告共570例，患者中男223例，女347例。

納入標準：納入ADR與草烏甲素片“肯定有關”“很可能有關”“可能有關”的報告。排除標準：重復提交的報告；數據前后矛盾且無法確定真實性的報告；關聯性評價為“可能無關”“待評價”“無法評價”的報告。

1.2 方法

根據我國藥品不良反應監測中心采用的關聯性評價標準，重新對草烏甲素片ADR報告再次進行關聯性評價，對來源ADR報告進行數據整理及標準化：1）將不同種類的不良反應/事件分別列出。2）將所有不良反應/事件按ICH國際醫學用語詞典MedDRA中文版16.0重新編碼[6]。3）記錄納入ADR報告中患者一般情況、用藥情況及ADR報告情況。

對不良反應的一般情況、不良反應系統類別、首次用藥到不良反應發生時間、不良（反應）事件持續時間、不良反應關聯性、合并用藥、不良反應嚴重程度、不良反應表現，以及不良反應處理和結果進行評價。

2 結果

2.1 570例患者不良反應一般情況

570例發生不良反應患者中，合并用藥167例，占29.3%；超劑量用藥39例，占6.84%。570例患者中，發生率排名前3位的不良反應分別為胃腸系統疾病、神經系統疾病、皮膚及皮下組織疾病。見表1。570例發生不良反應患者中，50～60歲不良反應發生率最高，其次為40～50歲。見表2。

2.2 570例患者首次用藥到發生不良反應時間

首次用藥到發生不良反應時間為0～6 h患者最多。見表3。

2.3 570例患者不良反應/事件持續時間

患者中，不良反應/事件持續時間為0～6 h患者最多。見表4。

2.4 570例患者關聯性評價

570例發生不良反應患者中，肯定、可能、很可能關聯性評價498例，占87.37%。其中403例單獨用藥關聯性評價：肯定178例，占44.17%，可能122例，占30.27%，很可能96例，占23.82%，其他7例，占1.73%。167例合并用藥關聯性評價：肯定43例，占25.75%，可能75例，占44.91%，很可能44例，占26.35%，其他5例，占3.00%。

表1 570例患者不良反應類型

表2 570例患者年齡分布

表3 570例患者首次用藥到發生不良反應時間

表4 570例患者不良反應/事件持續時間

2.5 167例患者合并用藥評價

167例合并用藥患者中，大多數患者至少合并用一種藥，有的合并用2 種或3種藥。合并用藥類別排名前3位的為中成藥、其他（不在表5合并用藥類別中的其他藥物）、非甾體抗炎鎮痛藥物。見表5。

表5 167例患者合并用藥類別

2.5 570例患者不良反應嚴重程度評價

570例發生不良反應患者中，403例單用藥嚴重程度輕度393例，占97.52 %，中度 6例，占1.49 %，重度4例，占0.99%。167例合并用藥嚴重程度輕度157例，占94.01%，中度3例，占1.80%，重度7例，占4.19 %。

2.6 570例患者不良反應表現

不良反應發生前4位的為惡心206例，占36.14%，心悸141例，占24.74%，口腔感覺減退92例，占16.14%，皮疹77例，13.51%。403例單用藥患者中，不良反應發生前4位的為惡心157例，占38.96%，心悸116例，占28.78%，口腔感覺減退71例，占17.62%，嘔吐43例，占10.67%。167例合并用藥患者中，不良反應發生前4位的為惡心49例，占29.34%，皮疹35例，占20.96%，瘙癢31例，占18.58%，心悸25例，占14.97%。

2.7 570例患者不良反應處理和結果

570例發生不良反應患者中，需要用藥處理124例，占21.75%，不需用藥處理428例，占75.09%，不清楚18例，占3.16%。在124例不良反應用藥處理患者中，有效121例，占97.58%，無效3例，占2.42%。見表6。

表6 124例患者不良反應處理結果

3 討論

檢索相關數據庫，獲得9篇涉及草烏甲素片劑不良反應的文獻[4,7-14]。8篇臨床研究中，主要不良反應為胃腸道不良反應，主要表現為惡心、嘔吐、納差等[4,7-9,14]，發生率3%～13.3%[7,9]；唇舌發麻發生率為1%～2.5%[8]；心慌發生率為1.5%[4]；肢體發癢發生率為0.7%[7]。另有1例草烏甲素片不良反應的病例報告，不良反應的表現為唇舌及面部發麻，頭暈、心慌伴全身出冷汗，發生ADR時間距首次服藥8 h，未予特殊處理于30 min后逐漸緩解[14]。

口服草烏甲素片劑后胃腸道ADR的發生率最高，神經系統、心臟系統、皮膚及皮下組織次之。本研究結果表明，570例發生不良反應患者中不良反應發生前3位的分別為胃腸系統疾病、神經系統疾病、皮膚及皮下組織疾病。與上述報道草烏甲素片劑發生ADR基本一致，且累及的各系統比例基本相同。不良反應經停藥處理后預后均良好。但本研究上報數據中ADR種類多于說明書。

該藥說明書中的常規用法為每次0.4 mg，每天2～3次，而從上報的報告情況來看存在超量用藥情況，以0.8 mg/次居多，占超量用藥的82.76%。本研究 570例不良反應患者中，非合并用藥403例，多于合并用藥的167例。超量用藥39例少于非超量用藥。有研究結果顯示，隨著草烏甲素劑量增加，ADR發生率也逐漸增加[1]，提示草烏甲素ADR發生與臨床用量成正相關。

本研究中，排在前4位的ADR分別為惡心、心悸、口腔感覺減退、皮疹。與治療膝骨關節炎常用的非甾體抗炎藥（NSAIDs）比較，使用草烏甲素后胃腸道ADR的發生率少于NSAIDs類藥物[9,12]。

有研究表明，餐后服用草烏甲素片未出現胃部不適癥狀[7]，故建議臨床應餐后服用。對于草烏甲素導致的心臟方面的ADR機制目前尚不明確，而草烏甲素已被證明狀態依賴性地阻斷鈉離子通道Nav1.7和Nav1.8，是否因為會作用于心臟的其他離子通道而產生不良反應，需要進一步研究證實。因此建議在患者使用該藥物前需詢問其是否有心臟方面疾病，若患者有該方面病史則應謹慎使用此藥。

首次用藥到發生不良反應時間為0～6 h患者最多。關于給藥間隔，說明書中建議兩次用藥間隔時間不宜少于6 h，有研究表明[該藥物的消除半衰期為（3.80±0.90）h，給藥后6 h內，藥物可從體內排出約65%，為避免藥物在體內蓄積，建議服藥間隔大于6 h[15]。因此臨床使用時應盡量避免超劑量用藥，同時在給藥頻次上建議兩次用藥時間間隔應大于6 h。

本研究570例發生不良反應患者中，無論是單用藥或合并用藥，發生輕度不良反應最多，亦有重度不良反應發生。以草烏甲素、不良反應為關鍵詞搜集中文數據庫中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，共有4篇草烏甲素相關制劑引發的不良反應個案報道。其中有3例嚴重不良反應，反應類型均為嚴重的過敏反應，其中1例表現為藥疹，2例表現為過敏性休克樣反應[16-18]。本研究12例嚴重ADR報告中有4例患者分別因服用草烏甲素片而出現全身性過敏反應及藥疹。綜合本研究報告的4例及文獻中報道的3例過敏反應，其共同特點為文獻中報道的2例全身性過敏反應相對速發，多于第1～2次用藥后出現，而本研究中的1例藥疹病例相對早發，在用藥2 h后出現，其他3例不良反應均于用藥后3～7 d出現，過敏癥狀相對嚴重，均需入院治療，治療療程相對較長。為減少該類ADR發生及發展，在開具處方前應盡量詢問患者是否為過敏體質、之前服用該藥物時是否發生敏反應。開具處方后應叮囑患者密切關注是否發生過敏癥狀，若出現過敏癥狀應及時停藥并就診。

在治療關節炎、脊椎病及各類疼痛時不可避免會出現合并用藥情況，合并用藥多為NSAIDs類、肌松藥等。本研究中合并用藥類別前3位為中成藥、其他、NSAIDs。因此在合并使用上述藥物時需密切關注患者是否出現相關ADR。本研究發現草烏甲素片與含有草烏或馬錢子等毒性成分的中藥制劑合用，口腔感覺減退和瘙癢的上報率有所增加、ADR發生距首次用藥時間有提前趨勢，但因為報告數量不足和ADR報告質量欠佳，不能得出明確的結論，需要后續進一步研究。故合并使用上述藥物臨床醫生需要更密切關注患者相關用藥反應。

本研究結果發現，570例不良反應患者中，需要用藥處理124例，不需用藥處理428例，即大部分發生不良反應患者無需治療處理而自愈。在124例不良反應用藥處理患者中，有效121例，無效3例。

本研究通過ICH國際醫學用語詞典（MedDRA）的應用，可以很好地解決國家不良反應中心自發呈報系統所收到報告的數據紛繁復雜、格式不統一問題。

根據編碼后的ADR的相關數據的分析結果，建議臨床醫師在開具草烏甲素片前，應詢問患者過敏史、心臟相關疾病史、既往用藥史；開具處方時嚴格按照說明書，不宜超量，患者2次用藥相隔時間應大于6 h；合并處方其他含有草烏等成分中成藥時，應囑咐患者關注相關ADR，如果發生不良發應，應及時停藥就診。

綜上所述，570例草烏甲素片ADR報告的分析結果表明，常見的不良反應主要涉及胃腸系統疾病、神經系統疾病、皮膚及皮下組織疾病。多數常見不良反應相對早發，持續時間短，以輕度不良反應為主。嚴重不良反應上報率低，主要危險因素為相關心臟病病史和超劑量使用等。