艾爾巴韋格拉瑞韋與索磷布韋維帕他韋治療 丙型肝炎的成本-效果分析

陳平鈺 謝 青

丙型病毒性肝炎，是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）感染引起的病毒性肝炎。在我國HCV基因1（GT1）型最為常見，占比58.2%[1]。據國家衛生健康委疾控局數據，2018年我國丙肝發病219 375例，發病率為15.792 6/10萬；我國丙肝死亡99例，死亡率為0.007 1/10萬[2]。丙型肝炎慢性化率為55%～85%[1]。慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）患者長期無明顯臨床癥狀，但在其感染的后期，發展為肝硬化、肝癌的風險增高[3-5]，會給個人、家庭和社會帶來巨大的直接經濟負擔和間接經濟負擔。

艾爾巴韋格拉瑞韋片（EBR/GZR）為直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs），用于治療GT1、4型成人CHC感染。在針對中國GT1型CHC的臨床試驗中，持續病毒學應答（sustained virological response, SVR）率高達98%。索磷布韋 維帕他韋片（SOF/VEL）是治療成人CHC的泛基因型DAA治療藥物。

本研究旨在基于真實世界療效數據，立足于我國醫藥衛生系統角度，對EBR/GZR與SOF/VEL治療GT1型CHC進行藥物經濟學評價，為患者臨床合理用藥選擇、醫藥衛生部門決策、資源優化配置提供經濟學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究以中國成年GT1型初治CHC患者為研究對象，且研究對象符合《中國丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中的CHC診斷標準：HCV感染超過6個月，或有6個月以前的流行病學史，或發病日期不明?？笻CV及HCV RNA陽性，肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎，或根據癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結果綜合分析，亦可診斷[6]。

1.2 模型構建

通過構建Markov模型，模擬CHC的疾病進展和健康狀態，根據每個健康狀態的資源消耗和健康產出，估算患者終身不同治療方案的直接醫療成本和產出。以質量調整生命年（quality adjusted life year, QALY）作為健康產出衡量指標。采用增量成本-效果比作為經濟學評估結果指標。使用5%的年貼現率對所有成本和效用值進行貼現。

基于已發表的文獻研究構建模型[7-8]，共包含15個健康狀態，模型結構如圖1所示。模型假設所有患者只接受1次治療，且治愈后再復發患者不再接受治療。模型中以F0～F4表示患者不同程度肝纖維化進展的狀態。其中，F0代表無纖維化；F1代表匯管區纖維性擴大，但無纖維間隔形成；F2代表匯管區纖維性擴大，少數纖維間隔形成；F3代表多數纖維間隔形成；F4代表肝硬化[9]。以接受2種治療方案的無肝硬化慢性HCV感染（F0～F3狀態）患者或肝硬化慢性HCV感染（F4狀態）患者作為研究起點，治療后獲得SVR的患者分別進展至F0～F3_SVR狀態或者F4_SVR狀態，其中F4_SVR狀態的患者可能會退回到F3_SVR狀態。治療后沒有獲得SVR的患者和處于F4_SVR狀態的患者按照疾病自然進展發生狀態轉移，處于F4_SVR狀態的患者進入到后續肝病相關狀態的概率遠低于F4狀態的患者。所有狀態的患者均會發生全因死亡。以1年為循環周期模擬患者終身疾病進展，模型循環60個周期后，99.9%的患者發生死亡，則模型終止。

1.3 模型主要參數與數據來源

1.3.1 2種治療方案的SVR與復發率以12周SVR作為治療方案有效率的衡量指標。系統檢索EBR/GZR與SOF/VEL的真實世界研究，納入兩種治療方案針對基因1型CHC無肝硬化/肝硬化人群相關研究，最終納入文獻如表1、表2所示。通過OpenMeta [Analyst]軟件，分別對兩種治療方案的有效率進行Meta分析。復發率通過公開發表的文獻研究獲取或計算最終輸入模型的SVR與復發率[9-10]。見表3。

表1 索磷布韋/維帕他韋Meta分析所納入研究持續病毒學應答情況[例(%)]

表2 艾爾巴韋/格拉瑞韋Meta分析所納入研究持續病毒學應答情況[例(%)]

表3 2種治療方案的12周持續病毒學應答情況 與復發率（95% CI）

1.3.2 2種治療方案的成本2種方案的治療成本根據企業提供的市場零售價計算。見表4。對于F0～F4、失代償肝硬化及肝癌等直接醫療成本數據則來源于一項在中國開展的慢性HCV感染患者成本調研[18]，肝移植第1年和后續年的成本數據來源于中國肝移植注冊統計數據[19]。見表5。

圖1 Markov模型疾病進展

表4 2種治療方案的給藥方案與治療成本

表5 2種治療方案的直接醫療成本

1.3.3 疾病狀態轉移概率CHC感染患者的肝纖維化進展概率來源于一項大樣本的Meta分析研究[20]。F4到DC、F4到HCC、DC到HCC的年轉移概率來源于一項針對慢性HCV患者的5年隨訪研究[21]。根據文獻研究，假設F4_SVR到失代償性肝硬化和肝 癌的概率比F4到失代償性肝硬化和肝癌的概率分別降低91.3%[22]和76.4%[23]。同時，F4_SVR存在一定概率退回到F3_SVR狀態[24]。DC進行肝移植手術的概率來源于文獻綜述研究[25]，本研究假設肝癌患者每年進行肝移植手術的概率與之相同。見表6。

1.3.4 不同疾病狀態的效用值狀態F0-F3的效用值和獲得SVR后F0_SVR-F4_SVR的效用值依據一項大樣本Meta分析[26]，F4、DC、HCC等狀態效用值來源于一項大型的面對面調查研究（含中國大陸和中國香港地區）[27]。見表7。

表6 疾病狀態轉移概率

表7 不同疾病狀態的效用值

2 結果

2.1 2種治療方案的成本-效果分析

兩方案的成本-效果分析結果見表8。對于無肝硬化患者，EBR/GZR方案可延長患者的QALY（13.844 2 QALYs vs. 13.782 9 QALYs），且成本更低（82 199.8元vs. 94 470.4元），具有經濟學優勢；對于肝硬化患者，EBR/GZR方案可延長患者的QALY（12.668 7 QALYs vs. 12.557 1 QALYs）且成本更低（230 026.4元vs. 242 784.5元），同樣具有經濟學優勢。

表8 2種治療方案的成本-效果分析

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 2種治療方案的SVR、復發率和單價的單因素敏感性分析本研究選擇兩種治療方案的SVR、復發率和單價作為單因素敏感性分析的參數，選擇參數95%的置信區間或參數±20%作為變動范圍進行單因素敏感性分析，分析單個因素變動對基礎結果的影響程度。

結果表明，兩種治療方案的SVR、EBR/GZR的復發率和單價在設定的范圍內變動時，均不會改變研究結論。

但是，當SOF/VEL方案價格取最低值（-20%）相比SOF/VEL治療方案，EBR/GZR對于無肝硬化患者和肝硬化患者效用高，成本高，ICER值分別為26 914.2元/QALY和10 407.6元/QALY，小于3倍人均GDP（約18萬元），具有經濟學。當SOF/VEL方案復發率取下限值時，相比EBR/GZR，SOF/VEL對于無肝硬化患者和肝硬化患者，效用高，成本高，ICER值分別為117 411.7元/QALY和70 287.7元/ QALY，小于3倍人均GDP，具有經濟學。

2.2.2 2種治療方案成本-效果分析結果的概率敏感性分析當閾值設定為18萬元（約為3倍中國人均GDP）時，對于無肝硬化人群，EBR/GZR方案具有經濟學的概率為92.9%；對于肝硬化人群而言，EBR/GZR方案具有經濟學的概率為87.8%。

當閾值從0增加到18萬元時，成本效果可接受曲線見圖2。對于無肝硬化人群，EBR/GZR方案相對于SOF/VEL方案存在85.9%～92.9%的概率具有經濟學；對于肝硬化人群，EBR/GZR方案相對于SOF/VEL方案存在87.1%～87.8%的概率具有經濟學。整體來看EBR/GZR方案的經濟學高于SOF/VEL方案。

圖2 2種治療方案治療基因1型慢性丙型肝炎的成本-效果可接受曲線

概率敏感性分析的結果基本與基礎分析結果一致，認為EBR/GZR方案治療我國基因1型慢性HCV感染患者，不論是否合并肝硬化，均更具有經濟學。

3 討論

自2017年以來，各種全口服DAAs藥物相繼在我國獲批上市。相比于傳統的以干擾素為基礎的治療方案，DAAs治愈率高、安全性好、療程短、服用方便，為我國丙肝患者帶來了希望，也有利于推動我國更快實現“消除丙肝”的目標。

EBR/GZR與SOF/VEL均為全口服、單一片劑的丙肝治療藥物，EBR/GZR是針對基因1、4型，SOF/VEL則為泛基因型藥物。泛基因型藥物讓患者免去了基因分型檢測的麻煩，減少了患者用于基因分型檢測的支出。非泛基因型藥物則實現了精準治療、靶向治愈、“對癥下藥”。關于泛基因型藥物與非泛基因型藥物的選擇與使用，目前在臨床中仍存在一定的爭議。

本研究構建Markov模型，分析EBR/GZR與SOF/VEL治療基因1型CHC患者的成本-效果。研究結果發現，對于中國基因1型的CHC患者而言，不論是否合并肝硬化，EBR/GZR治療方案更具有經濟學。單因素敏感性分析與概率敏感性分析證明研究結果可信度較好。

EBR/GZR與SOF/VEL在其各自的三期臨床試驗中均達到了95%以上的SVR。由于真實世界數據的外部性較好，更貼近臨床實際使用效果，因此本研究采用了2種藥品在真實世界研究中的SVR。本研究中采用的價格均為藥品的市場價，若其進入醫保藥品報銷目錄則會進行價格的下調，屆時EBR/ GZR治療基因1型CHC患者的經濟學優勢可能會更加明顯。