德谷胰島素對比甘精胰島素在基礎胰島素聯合餐時 胰島素療法中治療中國2型糖尿病的成本-效用分析

王芳旭 陶立波

糖尿病是一種常見的內分泌代謝疾病，是繼心腦血管疾病、腫瘤之后的另一個嚴重危害健康的重要慢性非傳染性疾病。國際糖尿病聯盟（IDF）數據顯示，2017年全球共有4.25億成人（20～79歲）糖尿病患者，而中國大陸成人糖尿病人數約為1.14億，位居全球首位。全球平均糖尿病患病率8.8%，中國糖尿病患病率為10.9%，且發病以2型糖尿病為主，1型糖尿病及其他類型少見。2017年中國因糖尿病死亡人數為842 993，其中33.8%為60歲以下人群[1]。

糖尿病及其各種慢性并發癥，包括視力障礙、腎臟疾病、神經病變、外周血管疾病、心臟病、卒中等，是導致糖尿病患者殘疾和死亡的最重要原因， 并給個人、家庭和社會帶來沉重負擔。據世界衛生組織（WHO）統計，2005—2015年，中國由于糖尿病及相關心血管疾病導致的經濟損失達5 577億美元，其中80%用于治療并發癥[2-3]。

糖尿病的主要治療手段是控制血糖水平，通過良好的代謝控制達到防控慢性并發癥的目的[4]。胰島素治療作為控制高血糖的重要手段，能有效減少并發癥發生危險。但是胰島素有低血糖風險，理想的胰島素治療應在控制血糖同時，降低低血糖發生風險。德谷胰島素是2017年在中國最新獲批的基礎胰島素類似物，在患者體內具有超長作用時間、平坦和穩定的藥代/藥效學（PK/PD）特點。臨床研究及真實世界證據均表明，德谷胰島素與甘精胰島素比較，在達到同等降糖效果同時可顯著降低低血糖事件發生風險。

目前，英國、西班牙、瑞典、比利時等國均對德谷胰島素開展了藥物經濟學評估[5]，中國進行的類似研究有限。本研究將基于KIDUNA研究數據和瑞士巴塞爾結果研究中心（Center for Outcomes Research, CORE）糖尿病評價模型，對德谷胰島素與甘精胰島素在基礎胰島素聯合餐時胰島素方案（BBT）治療中國2型糖尿病的成本和效用進行分析，以評估其經濟學并為相關部門決策提供科學支持。

1 資料與方法

1.1 目標人群、干預措施與研究視角

本研究中的目標人群是采用基礎胰島素（BBT）方案治療的2型糖尿病患者。基于《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[4]中的定義，其診斷標準為：空腹血糖≥7.0 mmol/L；或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；或隨機血糖≥11.1 mmol/L，符合其中一條即診斷為糖尿病。排除標準：妊娠、哺乳期婦女及臨床醫師判定不適合使用德谷胰島素患者。

《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》推薦胰島素作為2型糖尿病患者的常用藥物。本研究所評估的是超長效胰島素類似物（德谷胰島素注射液），研究中以此為評估的目標干預措施，即研究組。甘精胰島素是目前臨床常用的一種有效的基礎長效胰島素類藥物，研究選此作為對照組。

本研究采用支付者視角進行，將全面分析兩種治療方案的衛生成本和健康產出，進行經濟學評價研究。

1.2 評價模型

本研究采用經廣泛驗證的CORE糖尿病模型對兩種治療方案的成本-效用進行比較[6-7]。CORE糖尿病評價模型基于一系列可以完整模擬糖尿病重要并發癥的子模型，每個子模型都是使用蒙特卡羅模擬的馬爾可夫模型，以評估短期的治療結果與長期并發癥發生率之間的關系。CORE糖尿病評價模型納入了基線隊列特征、并發癥特征、當前和未來的糖尿病治療方案、篩查策略以及隨時間變化的生理參數。將對應的參數帶入CORE糖尿病評價模型中，可以模擬糖尿病患者并發癥的進展、預期壽命、QALY以及人群中的總成本，從而計算不同治療方案的經濟結果。

1.3 模型參數及數據來源

1.3.1 狀態轉移概率糖尿病及其并發癥間的轉移概率主要采用CORE糖尿病評價模型中的設定數據，模型中內置轉移概率基于英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和Framinham心臟病研究（Framinham Heart Study）等研究數據進行設定[7]。

1.3.2 臨床療效本研究中兩種胰島素的臨床療效指標來自日本KIDUNA（The Kumamoto Insulin Degludec Observational）研究隊列[8]。KIDUNA研究是一項多中心、開放的、前瞻性觀察的真實世界研究，觀察甘精胰島素作為基礎胰島素的2型糖尿病患者轉用德谷胰島素后的療效變化，其隨訪期為1年，觀察對象為東亞人群，研究中有糖化血紅蛋白（HbA1c）數值變化的詳細記錄，符合CORE糖尿病評價模型參數輸入要求。

該研究隊列中，59例2型糖尿病患者由甘精胰島素治療轉為德谷胰島素治療，患者基線特征見表1，轉換為德谷胰島素治療12個月后，HbA1c從基線時的8.1%降至7.8%，基礎胰島素劑量從0.182 U/（kg·d）下降至0.173 U/（kg·d），餐時胰島素劑量從0.308 U/（kg·d）下降到0.300 U/（kg·d）。2型糖尿病患者的總體和夜間低血糖發生率均顯著下降（均P＜0.05）。

1.3.3 成本本研究中的成本計算主要為患者的直接醫療成本，包括疾病管理成本、糖尿病相關并發癥成本及藥物治療成本。管理成本包括給藥裝置和血糖監測及門診就診和篩查的費用。藥物治療成本指胰島素的成本，其使用數量及種類參照KIDUNA研究。并發癥成本包括糖尿病相關并發癥引起的醫療費用。見表2。

表1 CORE糖尿病模型中基線參數取值

各項成本均根據中國衛生統計年鑒中的醫療服務價格指數折算成2018年的價格水平。模型中成本的年貼現率設為3%。

表2 CORE糖尿病模型中使用的成本參數

1.3.4 健康產出通過使用已發表研究的糖尿病相關健康狀況效用值和不良事件的負效用值計算得到QALYs作為治療方案的健康產出。對于輕微的低血糖事件（不需要住院的事件）和嚴重低血糖事件，分別采用-0.003 5和-0.011 8的負效用值。利用低血糖事件效用值降低公式，低血糖事件負效用值與發生率相乘計算QALY。低血糖的負效用值來自公開發表的文獻數據[10]。模型中QALY的年貼現率設為3%。

1.5 統計學分析

本研究中采用治療后30年的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）對兩種方案進行比較和評價，已充分評估糖尿病患者并發癥的進展情況。ICER的計算方式為“成本差值/健康產出差值”，表示研究組與對照組比較每多獲得一單位健康產出所需的新增成本。

評價的結果可采用世界衛生組織宏觀經濟學和衛生委員會（2011）建議的意愿支付界值進行判斷[11]：ICER＜1倍人均GDP表示完全值得；ICER＜3人均GDP/QALY表示可接受；ICER＞3人均GDP/QALY表示不值得投入。

本研究進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析檢驗研究結果的穩定性。單因素敏感性分析中，對模型中某些關鍵變量設定相應的取值范圍：時間范圍（10、20或30年），貼現率（0%或10%），德谷胰島素價格上漲3%。分析其對ICER的影響，并以龍卷風圖呈現結果。概率敏感性分析中采用蒙特卡洛抽樣方法模擬1000次樣本，采用成本效用散點圖表示結果。

2 結果

2.1 健康產出

在基線分析中，2型糖尿病患者從甘精胰島素轉換到德谷胰島素后，每位患者的期望壽命相比改善了0.05年[（13.950±0.184）歲變化為（13.998±0.169）歲]，但差異無統計學意義（雙側t=1.48，P =0.14）。質量調整生命年（QALY）增量為1.13年[（7.372±0.104）年增加到（8.497±0.109）年]，差異有統計學意義（雙側t=57.36，P＜0.05）。

同時轉換到德谷胰島素的2型糖尿病患者糖尿病并發癥的累計發生率明顯降低，尤其是患者發生嚴重低血糖比例顯著下降，從（3.61±0.08）%下降至（5.70±0.12）%，減少36.63%，差異有統計學意義（雙側t=111.31，P＜0.05）。見表3。

2.2 成本結果

2型糖尿病患者轉用德谷胰島素治療后，終身治療的藥物成本節約人民幣1 620元，管理成本增加178元。然而，從長遠來看，患者轉換使用德谷胰島素會降低糖尿病相關并發癥的發生率，其中最顯著的是降低嚴重低血糖的發生率節約成本7 951元。成本明細表明（表4），患者經過30年治療后，糖尿病并發癥成本節約9 422元，2型糖尿病患者終身治療總成本節約了10 865元人民幣。

表3 CORE糖尿病模型中患者30年使用兩種胰島素糖尿病并發癥的累計發生率比較

表4 胰島素Degludec與甘精胰島素治療期間糖尿病 并發癥的預計成本分析(元)

2.3 成本-效用分析

基于CORE糖尿病模型計算，2型糖尿病患者轉用德谷胰島素治療，患者轉為德谷胰島素治療方案后不僅提高了患者質量調整生命年，還降低了總成本，因此使用德谷胰島素治療是經濟學較優的方案。見表5。

表5 2型糖尿病患者從甘精胰島素轉為德谷胰島素的 成本-效用分析

2.4 敏感性分析

單因素敏感性分析結果顯示，不同的評價時間跨度、貼現率和德谷胰島素價格變化對最終結果均沒有實質性影響。在敏感性分析的所有情景中，使用德谷胰島素治療的患者的QALY始終高于使用甘精胰島素治療的患者。見表6。

單因素敏感性分析的龍卷風圖（圖1）顯示，德谷胰島素劑量、胰島素針頭和SMBG成本、模擬時間、胰島素價格等變量是對結果影響最大的變量，提示決策時要關注這些變量在具體情境下的取值。龍卷風圖模擬情況如下，德谷胰島素的日劑量減少10%與劑量不變對比，胰島素針頭和患者自我血糖監測是否計入總成本對比，模型模擬時間5年與30年對比，德谷胰島素價格下降3%，貼現率0%至10%，嚴重低血糖成本3 433.73元/次與5 561元/次對比，患者管理費用是否計入總成本對比。

圖1 單因素敏感性分析增量成本-效果比的龍卷風圖

敏感性分析中模擬了1000次模擬計算過程，根據模擬出的德谷胰島素與甘精胰島素的增量成本與增量產出的散點圖顯示（圖2），幾乎所有的點都落在Y軸的右側，并且一半的點分布在右下角象限（更有效，成本更低）。這意味著散點圖也表明德谷胰島素節省了成本或具有成本效益。

表6 不同情境下患者從甘精胰島素轉為德谷胰島素的成本-效用分析

圖2 敏感性分析的增量成本-效用散點圖(點數=1000)

3 討論

中國正面臨世界上最大規模的糖尿病問題，糖尿病及并發癥所造成的社會和經濟負擔日益嚴重[13]。盡管這種流行病的許多特征類似于非亞洲國家，例如肥胖，但在中國的患者特征、診療方案以及治療指南方面存在一些關鍵性的差異[14]。因此，需要利用最新在中國取得的證據來進一步制定更科學的指導方針，以便讓醫生為糖尿病患者提供更好的個性化治療。在本研究中，我們旨在評估在中國背景下，比較德谷胰島素和甘精胰島素在接受基礎胰島素聯合餐時胰島素治療的中國2型糖尿病患者的長期成本-效果。

本研究是在中國背景下首次應用糖尿病模型（CORE模型）來評估德谷胰島素與甘精胰島素的長期成本效益[15]。我們發現，與甘精胰島素相比，使用德谷胰島素的患者臨床產出增加了1.13 QALYs。臨床結果的改善主要是由于轉換為德谷胰島素患者的糖尿病相關并發癥的累積發生率較低。與此同時，轉換為德谷胰島素的患者的直接終身醫療保健費用估計會降低10 865元。較低的總體成本主要是由于節約了嚴重低血糖事件的成本。

本研究也存在一定局限性：1）CORE模型中的轉移概率主要來自于在非亞洲白人隊列中進行的臨床試驗和流行病學研究，這可能不一定適用于中國人群，中國人群的轉移概率可能高于本研究中應用的數據。應用CORE模型可能低估中國糖尿病相關并發癥的發生率。2）CORE模型中KIDUNA研究的日本隊列得出的治療效果同樣適用于與日本隊列具有相似基線特征的中國患者。這種假設可能不準確，因為中日兩國的醫療保健制度存在差異。為了減少這種限制，我們通過改變治療效果的參數來進行敏感性分析。我們的結果是德谷胰島素仍然最佳的選擇。3）我們的長期成本效益分析不包括間接成本，例如，與生產力損失相關的間接成本。世界衛生組織指出，發展中國家的大多數糖尿病患者都是中年人，而在發達國家，糖尿病主要影響已經離開勞動力隊伍或接近退休的患者。因此，在這一分析中，德谷胰島素的整體效益可能被低估。

綜上所述，在基礎胰島素聯合餐時胰島素治療的中國2型糖尿病患者中，相比于甘精胰島素，德谷胰島素能提高治療效果及患者的生命質量，減少低血糖等不良事件的成本，是節約成本的治療方案。本研究結果可為政府相關部門及醫療機構的決策提供經濟學證據參考。