功能化分子篩催化氮雜環丙烷與異硫氰酸酯[3+2]環加成反應的研究

任 鴻，盛麗麗

（1.浙江省疾病預防控制中心，浙江 杭州 310051；2.浙江省安全生產科學研究院，浙江 杭州 310012）

0 引言

氮雜環丙烷類化合物由于其具有較高的環張力，因而在有機合成中，基于氮雜環丙烷開環的反應應用非常廣泛[1]。氮雜環丙烷與聚集雙鍵化合物如異氰酸酯和硫異氰酸酯的[3+2]環加成反應，可以得到一系列功能化的五元雜環，對于生物化學及藥物化學都有非常廣泛的應用。經過多年研究，一系列催化體系被開發并應用于該反應上，比如 Pd[2]、Ni[3]、HBF4[4]、PBu3[5]、NaI[6]和 Ph4Sb-Br[7]等。然而這些反應體系多數需要在惰性氣體的保護下進行，同時上述反應多為均相催化體系，反應后處理較為繁瑣。

分子篩因其具有獨特的孔結構，以及不揮發性、高穩定性、與產物分離簡便等優點，被廣泛應用于酸催化反應中。因此，我們希望將其特性應用到氮雜環丙烷的環加成反應中，以擔載雜多酸的固體酸做催化劑，進一步提高其催化活性，并能多次重復利用，如圖1所示。

圖1 SBA-15-PW催化氮雜環丙烷與硫異氰酸酯的反應Fig.1 Reaction of aziridines with isothiocyanates catalysted by SBA-15-PW

1 氮雜環丙烷的合成

一般而言，氮雜環丙烷的合成途徑主要有以下途徑，首先，氮賓對烯烴的加成；其次，卡賓或葉立德試劑對亞胺的加成；還有就是1，2-氨基醇或1，2-鹵代氨基等鄰氨基化合物的環化反應。如圖2所示。我們主要采用前兩種方法，即氮賓對烯烴的加成以及卡賓對亞胺的加成反應，合成了一系列氮雜環丙烷。

圖2 氮雜環丙烷的合成途徑Fig 2 Methodologies of Synthesis of Aziridines

1.1 實驗試劑

甲胺水溶液（25%～28%）（上海化學試劑采購供應五聯化工廠）；正丙胺、異丙胺、環己胺、芐胺、苯乙烯、溴（上海凌峰化學試劑有限公司）；4-氯苯乙烯、4-甲基苯乙烯（阿拉丁試劑（上海）有限公司）。

1.2 檢測方法

Thermo Trace GC Ultra氣相色譜儀，色譜柱:HP-5，30 m×0．32 mm×0．25 μm；柱溫:80 ℃保持2 min，20℃/min程序升溫至280℃，保持10 min；載氣流速:1．0 mL/min，分流比 30 ∶1。

Thermo Trace ISQ氣質聯用儀，色譜柱:TG-5MS 毛細管柱，60 m×0．25 mm×0．25 μm； 柱溫:80℃保持2 min，20℃/min程序升溫至250℃，保持 10 min；載氣流速:1．0 mL/min，分流比 30 ∶1；質譜條件:傳輸線溫度250℃，離子源溫度200℃；EI離子化方式；電子能量70 ev；質荷比范圍 35～450。

1.3 氮雜環丙烷的制備

1．3．1 溴化二甲基溴化硫（S1）的合成

將二甲硫醚（12．4 g，0．2 moL）溶于 40 mL 干燥二氯甲烷后，加入到150 mL夾套瓶中，冷浴控制體系溫度在0℃左右。同時將溴 （32．0 g，0．2 mmoL）溶于40 mL干燥二氯甲烷中，在30 min內緩慢滴加到夾套瓶中。在滴加過程中產生黃色固體。滴加結束后，攪拌30 min。停止反應，過濾，用乙醚洗滌數次并干燥，得到黃色固體即為溴化二甲基溴化硫S1。

1．3．2 溴化苯乙烯锍（S2）的合成

在 0℃下，將中間體化合物 S2（35．56 g，160 mmol）溶于含160 mL CH3CN的夾套瓶中。緩慢滴加烯烴（160 mmol），逐步產生白色固體。滴加結束時后，繼續攪拌10 min。停止反應后，過濾得到白色固體，干燥。

1．3．3 氮雜環丙烷1 a-1 h的合成

稱取溴化苯乙烯锍（10 mmol）加入到50 mL圓底燒瓶中，同時加入20 mL蒸餾水，在室溫下攪拌。緩慢滴加溶于水中的胺 （20～50 mmol），滴加結束后攪拌過夜。反應結束后，在反應液中加入20 mL飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取 （3×20 mL），再用無水硫酸鎂干燥30 min。干燥結束后，抽濾得到濾液，旋轉蒸發除去溶劑后，以石油醚為洗脫劑，經堿性氧化鋁層析，分離純化得到目標產物。

2 分子篩催化氮雜環丙烷[3+2]反應的研究

我們首先以1-丙基-2-苯基氮雜環丙烷與乙基異硫氰酸酯的[3+2]環加成反應為模型篩選反應條件，最終選擇甲苯為反應溶劑，在回流條件下，考察了合成的帶有不同取代基的氮雜環丙烷以及異硫氰酸酯，在固體酸催化劑SBA-15-PW催化作用下合成四氫噻唑類化合物。

2.1 實驗部分

2．1．1 檢測方法及儀器

Thermo Trace GC Ultra氣相色譜儀，色譜柱:HP-5，30 m×0．32 mm×0．25 μm；柱溫:80 ℃保持3 min，20℃/min程序升溫至280℃，保持10 min；載氣流速:1．0 mL/min，分流比 30 ∶1。

2．1．2 實驗步驟

2．1．2．1 底物拓展實驗步驟

依次稱取氮雜環丙烷（1 mmol），異硫氰酸酯（1 mmol），催化劑（0.1 g），甲苯（5 mL）加入到25 mL雙口燒瓶中。在125℃油浴中回流反應。反應結束后，抽濾，并用甲苯洗滌。收集濾液，旋轉蒸發除去溶劑后，以石油醚與乙酸乙酯為洗脫劑，經硅膠柱層析，分離純化得到目標產物。

2.1.2.2 催化劑重復性實驗

在25 mL雙口燒瓶中，加入N-丙基亞腚（1 mmol，0.16 g），乙 基 異 硫 氰 酸 酯 （1 mmol，0.09 g），SBA-15-PW（0.1 g），甲苯（5 mL），在125℃下回流反應。反應結束后，過濾，用甲苯洗滌數次。將過濾得到的分子篩在紅外燈下烘干至質量不再減少，用以循環使用。濾液通過氣相內標法檢測目標產物含量。

2.2 結果與討論

2.2.1 底物拓展實驗

按照上述優化條件，考察了先前合成的帶有不同取代基的氮雜環丙烷在固體酸HPA/SBA-15催化下，與異硫氰酸酯進行[3+2]環加成反應，結果見表1。

表1 底物拓展結果Tab1 Scope of cycloaddition reaction

該催化劑對反應底物適用性較廣，不論是脂肪族或者是芳香族異硫氰酸酯，都有較好的收率。同時當芳香族異硫氰酸酯其苯環上為吸電子基（Entry 6，Entry 7，Entry 8，表 1）時，能促進該反應的進行，并且有不錯的收率；而供電子基的存在則會阻礙該反應的進行，其反應時間大大增加，需 15 h（Entry 9，表 1）。 而異硫氰酸酯取代基的位阻效益也較為明顯，當環己基異硫氰酸酯與氮雜環丙烷進行環加成反應時，反應收率明顯降低，只有77%，同時反應時間也有所增加。而氮雜環丙烷氮原子上取代基為烷基時，反應都能較好地進行，能夠得到82%以上的收率。同時，氮雜環丙烷2位苯環上有取代基，比如4-Cl，或者4-Me時，反應收率也能達到89%和87%，如表1，Entry 15，Entry 16。

2.2.2 SBA-15-PW的循環使用

由于SBA-15-PW在催化反應后容易回收，本論文以1-丙基-2-苯基氮雜環丙烷與乙基異硫氰酸酯的[3+2]環加成反應為模型，研究SBA-15-PW重復使用情況，以降低反應成本。在反應之后的催化劑經過濾分離得到后，只需將其烘干即可投入下一次反應。反應結果如表2所示。

由表2可以看出在，SBA-15-PW可以重復利用5次以上，在5次重復性實驗中，該催化劑都能催化底物完全轉化。雖然反應時間有所增加，反應收率也稍有降低，但并不明顯。由此證明，SBA-15-PW在催化氮雜環丙烷的與異硫氰酸酯的反應中具有穩定性好，不易中毒，使用壽命長等優點。

表2 催化劑回收利用實驗結果Tab.2 The result of reusability study

3 總結

本文在總結文獻的基礎上，研究了功能化分子篩對氮雜環丙烷與異硫氰酸酯的[3+2]環加成反應的催化效果。該方法條件溫和，能有效的制備含氮五元雜環，并且不論是脂肪族或者是芳香族異硫氰酸酯，該方法都能得到較高的收率，對于鹵代的苯異硫氰酸酯和貧電子的4-三氟甲基，4-氰基苯異硫氰酸酯也有不錯的收率。

但是，該方法也有一些局限之處，比如環己基異硫氰酸酯等含較大基團的參與反應時，具有明顯的位阻效應等。希望未來能通過在分子篩上擔載不同雜多酸，提高催化效應，降低反應溫度；提高對2位脂肪族取代的氮雜環丙烷的適用性。