廣西地區妊娠高血壓綜合征發生的危險因素及其風險預測模型▲

黃勝珠 葉 娟 黃雅鈴 朱秀娟 田佳榕 李慕軍 莫曾南

(1 廣西醫科大學基因組與個體化醫學研究中心，南寧市 530021，電子郵箱：772032365@qq.com；2 廣西基因組與個體化醫學研究重點實驗室，南寧市 530021；3 廣西基因組與個體化醫學研究協同創新中心，南寧市 530021；4 廣西醫科大學第一附屬醫院產科，南寧市 530021)

妊娠高血壓綜合征(pregnancy-induced hypertension syndrome,PIH)的影響因素包括年齡大、孕前高體質指數、初產婦、糖尿病、孕前基礎血壓值較高、妊娠期體重增長過多等[1-2]。既往發生PIH的孕婦，再次懷孕時患PIH的風險升高[3]。Macdonald-Walli等[4]發現先兆子癇的發生與妊娠早期或晚期血壓過度變化有關。目前，用于預防PIH發生的藥物效果不一[5-9]。因此，迫切需要有效的預測方法來確定妊娠早期的高危孕婦，以便早期預防。盡管已經有學者報告相關的模型可以在一定程度上預測PIH，但這些方法的實施較復雜，成本較高，且臨床適用性不強[10-12]。目前，應用母體特征和血壓預測PIH的研究較少見[13]。而孕婦基本特征和血壓數據相對容易獲得。因此，本研究利用廣西出生隊列的母體特征和妊娠期血壓建立簡單方便的PIH預測模型，為PIH的預測和預防提供理論依據，從而減少PIH及并發癥的發生。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究對象人群來源于廣西出生隊列[14]，該隊列于2015年7～9月期間，根據納入標準及排除標準，招募在廣西欽州、貴港、玉林等6個地區婦幼保健院建檔并隨訪至分娩的孕婦。納入標準：(1)廣西籍孕婦；(2)年齡18～45歲；(3)均簽署知情同意書。排除標準：伴有慢性高血壓、孕期無血壓值或尿常規檢查結果、腎病、2型糖尿病、急/慢性肝臟疾病、血液系統疾病及孕20周前高血壓的孕婦。將173例PIH孕婦作為PIH組，均符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[15]中的相關標準；將2 433例健康孕婦作為對照組。本研究經廣西醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 于產檢時采用調查問卷了解研究對象的基本情況及妊娠情況等，記錄每次產檢的收縮壓和舒張壓；在妊娠20周后采集尿液，采用AVE-765型有形成分分析儀(愛威科技股份有限公司)定量檢測尿蛋白水平；孕婦分娩后進行了電話隨訪，記錄其分娩后收縮壓、舒張壓以及用藥情況等。

1.3 相關定義或判斷標準 (1)月經不規律：在過去的1年里，月經周期連續超過半年少于21 d或超過35 d[16]。(2)吸煙：每天吸煙1支或1支以上，連續或累積3個月及以上。(3)飲酒：妊娠前12個月或妊娠期間飲用啤酒、紅酒、白酒或者其他酒精飲品，且飲用酒精含量超過2 g/d。(4)妊娠期糖尿病[17]：臨床表現為妊娠前糖耐量正常，但妊娠期間發生或首次發現不同程度的糖耐量異常。采用葡萄糖75 g的OGTT診斷糖尿病，正常情況下服糖前及服糖后1 h、2 h的血糖水平應分別低于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L(92 mg/dL、180 mg/dL、153 mg/dL),任何一項血糖值達到或超過上述標準即可診斷為妊娠期糖尿病。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較用兩獨立樣本t檢驗。計數資料采用例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。PIH的影響因素分析采用二元Logistic回歸模型，并建立預測模型，模型的評估采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗，并應用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價模型的預測效能。采用SPSS 19.0軟件隨機抽取20%本研究樣本，代入方程進行驗證，計算預測的靈敏度及特異度。采用Kappa檢驗評價該模型與診斷標準[15]診斷PIH的一致性，Kappa為0～0.20表示一致性極低，0.21～0.40表示一致性一般，0.41～0.60表示一致性中等，0.61～0.80表示高度一致性，0.81～1.00表示幾乎完全一致。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組孕婦的孕前體質指數、月經不規律發生率、初產婦比例、家族高血壓史比例、孕20周前收縮壓及舒張壓比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦臨床資料比較

注：*對照組缺失4例，納入總例數為2 429；#對照組缺失34例，納入總例數為2 399，PIH組缺失3例，納入總例數為170；△激素包含黃體酮、異炔諾酮、甲炔孕酮、己酸孕酮、地塞米松、氫化可的松、潑尼松等；▲對照組缺失3例，納入總例數為2 430，PIH組缺失1例，納入總例數為172。

2.2 影響PIH發生的多因素Logistic回歸分析 有研究顯示年齡是PIH發生的危險因素[18-19]，因此本研究將年齡納入二元Logistic回歸模型，同時將2.1中具有統計學意義的變量納入模型中，但在構建模型的過程中，發現納入初產婦、月經不規律、孕20周前收縮壓及年齡時，模型的靈敏度及ROC曲線下面積均較其他模型好，最終納入以上4個指標作為自變量。以是否發生PIH作為因變量，變量賦值情況見表2。結果顯示，年齡、初產婦、月經不規律、孕20周前收縮壓升高是PIH的危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 影響PIH發生的多因素Logistic回歸分析

2.3 PIH風險模型的構建及效能評價 根據Logistic回歸分析的結果，本研究建立的模型為：LogitP=-10.392+0.040×X1+0.593×X2+0.429×X3+0.055×X4。經Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗，P=0.844，方程擬合效果較好。采用ROC曲線評價模型，曲線下面積為0.689(95%CI：0.644～0.734)，P<0.001，靈敏度為78.4%，特異度為54.5%。預測臨界點(S)為0.054，即當S≥0.054時不發生PIH，S<0.054時會發生PIH。采用SPSS 19.0軟件隨機抽取20%本研究樣本，共522例孕婦，其中34例為PIH患者。代入方程進行驗證，經計算，34例PIH患者中共25例被預測為陽性，假陽性及假陰性分別為252例和9例，靈敏度為73.5%(25/34)，特異度為48.4%(236/488)。一致性檢驗結果顯示，該模型與診斷標準[15]診斷PIH的一致性較差(Kappa值=0.051，P=0.013)。

3 討 論

PIH是妊娠常見的疾病，多數會在妊娠結束后消退，其發生率與年齡密切相關，隨年齡增大而升高[20]。胎盤血管和子宮動脈硬化、子宮螺旋動脈重鑄障礙的發生率以及血管脆性均可隨年齡增長而增加，因此高齡產婦胎盤供血障礙、血管痙攣發生率高；此外，高齡產婦腎病、糖尿病、高脂血癥和肥胖等慢性病的發病率高于適齡孕婦，因此，PIH的發病率更高[21]。有研究表明，≥35歲的孕婦產科并發癥風險大于其他年齡段孕婦，其發生PIH的風險比20～27歲孕婦高1.25倍[19]。本研究中，對照組與PIH組的年齡差異無統計學意義(P>0.05)，可能是因為35歲以上孕婦例數較少。但Logistic分析結果顯示，年齡增加是孕婦發生PIH的危險因素(OR=1.041，P<0.05)，提示妊娠年齡越大的孕婦，發生PIH的風險越高。近年來，PIH的發病率有所增加[20]，這可能與提倡晚婚和晚育有關。此外，研究表明PIH患者具有年輕化的趨勢，其原因可能與孕期運動量減少有關，而Genest等[22-23]的研究表明，適度的運動訓練是PIH的保護因素，許多先兆子癇特征可以通過產前運動訓練消除。因此，高齡孕婦應適度鍛煉以提高自身機能，積極避免PIH的發生。

Skjaerven等[24]研究發現，初產婦PIH的發生率(3.9%)高于經產婦(1.7%)。我國一項大樣本調查結果顯示，經產婦發生PIH的風險是初產婦的0.66倍[25]。本研究結果也顯示，初產婦是PIH發生的危險因素(P<0.05)。這可能與初產婦對妊娠過程缺乏了解，面對一些突發事件時容易出現焦慮等情緒有關；此外，懷孕期間的應激可導致睡眠障礙，內分泌與交感神經功能障礙，兒茶酚胺與腎上腺素分泌增加，從而誘發PIH[26]。初產婦，特別是高齡初產婦，更容易受到身體、心理和社會因素的影響，因此需要特別警惕并加強懷孕期間的監測。對于PIH孕婦的血壓變化，Macdonald-Wallis等[27]發現，PIH孕婦孕早期的血壓高于正常孕婦，Hermida等[28]的研究結果也證實了這一結論。本研究中，PIH孕婦孕20周前收縮壓及舒張壓均高于非PIH孕婦，且Logistic回歸分析顯示孕20周前收縮壓升高是PIH的危險因素之一(P<0.05)，但是兩組間血壓變化都在正常范圍內，因此還需要結合臨床進行分析。PIH患者在孕早期的血壓高于正常孕婦，但能否識別PIH，還需要進行大樣本人群研究進一步驗證。

本研究中，月經不規律也是PIH的危險因素(P<0.05)。Boomsma等[29]的研究表明，多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者PIH的發病率升高。一項Meta分析結果顯示，患有PCOS的孕婦，妊娠期糖尿病、妊娠高血壓和先兆子癇的發病率高于正常孕婦[29]。PCOS患者的典型臨床癥狀之一是月經周期不規律，其原因是代謝紊亂和血管系統的改變，這導致PCOS患者在妊娠期間更容易發生PIH[16]。由于本研究中缺乏對患者進行PCOS診斷所需的信息，這一假設的機制無法得到進一步的支持。但是，月經不規律有可能是PIH的一個獨立危險因素，這需要進一步的研究來驗證。

本研究根據Logistic回歸分析的結果，建立了PIH 的預測模型：LogitP=-10.392+0.040×X1+0.593×X2+0.429×X3+0.055×X4。但ROC曲線分析結果顯示，該模型的預測效能一般，靈敏度及特異度偏低。隨機抽取研究樣本進行驗證，靈敏度亦不高，且一致性檢驗結果顯示該模型與相關診斷標準診斷PIH的一致性較差。因此，本研究基于危險因素的預測模型的診斷效果尚不理想，可能與本研究樣本量較小有關，需要進一步進行大規模、多中心的研究以補充論證；此外，本研究驗證的樣本是在隊列內抽取，也可能是影響驗證效果的原因之一。

綜上所述，高齡、初產婦、月經不規律、孕前20周收縮壓升高的孕婦發生PIH的風險增高。PIH是一種威脅孕產婦和圍產兒健康的嚴重疾病，其發病受到許多因素的影響，利用孕婦的基本特征和孕期血壓建立風險預測模型，有助于早期發現高危孕婦，以便早期預防或治療，減少不良妊娠結局的發生。