中 醫 治 療 黃 斑 水 腫 的 用 藥 規 律

梁嘉慧 陳一兵 翟 楠 張 月 曾東興 胡 珊

(廣州中醫藥大學附屬中山市中醫院1 醫學系，2 眼科，廣東省中山市 528400，電子郵箱：360643621@qq.com)

黃斑水腫并不是一種獨立的疾病，而是多種眼科疾病都可出現的眼底表現，多見于視網膜靜脈阻塞、糖尿病性視網膜病變、慢性葡萄膜炎、眼外傷及眼內手術后等[1]。本病發病機制較為復雜，目前多認為與血-視網膜屏障功能損害、玻璃體-黃斑界面的牽引及內界膜的作用有關[2]。西醫治療黃斑水腫的方法主要有應用非甾體類消炎藥、抗新生血管生成藥物、類固醇皮質激素等及激光治療、藥物與激光聯合治療、手術治療等[3-7]，但這些治療方法都無法完全兼顧安全性、經濟性、臨床療效等方面。近年來中醫藥治療黃斑水腫優勢凸顯，為總結其相關組方用藥規律，進一步指導臨床治療及相關基礎研究，本研究通過收集篩選相關文獻，建立方劑數據庫，應用中醫傳承輔助系統軟件分析中醫藥治療黃斑水腫的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據中國學術期刊數據庫，以“黃斑水腫”作為主題詞，匹配項選擇“模糊”，排序方法選“時間”，檢索時間限制為1998年1月1日至2018年11月1日。納入標準：選擇中醫或中西醫結合治療黃斑水腫有效且方劑有明確藥物組成的文獻。排除標準：(1)方劑組方記錄不完整的文獻；(2)重復文獻；(3)綜述類、動物實驗類、理論探討類文獻；(4)治療方法為穴位貼敷、針灸或中藥外治法等中醫治療的文獻。檢索到相關文獻共16 058篇，包含72首方劑，共120味藥。

1.2 中藥名稱的規范 以第9版《中藥學》[8]中的中藥名稱做參考，對納入文獻中的中藥名稱進行統一規范。如將生黃芪、炙黃芪等統一錄入為黃芪，姜半夏、法半夏等統一錄入為半夏，枸杞錄入為枸杞子等。

1.3 數據錄入及分析 進入中醫傳承輔助系統(V2.5版本)，點擊平臺管理模塊中的“方劑管理”，將整理好的72首方劑逐一錄入系統，采取1人錄入1人核對的方式，建立黃斑水腫方劑數據庫。隨后進入系統數據分析模塊中的“方劑分析”，進行用藥頻次分析、組方規律分析以及新方分析。采用基于無監督的熵層次聚類進行新處方分析[9]：通過對所納入方劑數量及不同參數進行預讀判斷，選擇相關度為8，懲罰度為3，分析藥物核心組合；在得到的藥物核心組合的基礎上，運用無監督的熵層次聚類算法，得出核心組合新處方。

2結果

2.1 藥物性味和歸經 (1)藥性：溫性藥的使用頻次最多，共270次(36.68%)，其次是寒性藥、平性藥，分別為221次(30.03%)、198次(26.90%)，涼性藥和熱性藥的使用頻次較少，分別為42次(5.71%)、5次(0.68%)。(2)藥味：甘味藥的使用頻次最多，共500次(47.26%)，其次為苦味藥，共269次(25.43%)，辛味藥共225次(21.27%)，咸味藥共29次(2.74%)，酸味藥共28次(2.65%)，澀味藥共7次(0.65%)。(3)歸經：頻次最高的前3種歸經分別是肝經、脾經、心經，見圖1。

圖1 72首方劑所屬歸經的分布情況

2.2 120味藥的使用頻次 使用頻次≥10次的藥物共有25味藥，其中茯苓的使用頻次最高，其次是黃芪、澤瀉，見表1。

表1 治療黃斑水腫處方中使用頻次≥10次的藥物(次)

2.3 基于關聯規則的藥物組方規律

2.3.1 用藥模式：將支持度個數設為22，置信度設為0.8，分析得出13組藥物組合，包含核心中藥7味，見表2。

表2 治療黃斑水腫處方的藥物組合(次)

2.3.2 基于藥物組合的關聯規則：在上述藥物組合的基礎上進行關聯規則分析，設置支持度個數≥22，置信度≥0.8，得出6組關聯藥物，見表3和圖2。

表3 治療黃斑水腫處方的用藥規則

圖2 基于藥物組合的關聯規則網絡圖

2.4 新處方分析 72首方劑120味藥演化得出8組常用藥物核心組合，見表4及圖3。在以上藥物核心組合的基礎上，可得出4首核心組合新處方，見表5和圖4。

表4 用于新方聚類的核心組合

圖3 用于新方聚類的核心組合網絡圖

表5 基于熵聚類的新方劑

圖4 新方劑的網絡圖

3 討 論

黃斑水腫這一病名并沒有明確出現在古代文獻中?！蹲C治準繩七竅門》有“目內外別無證候,但自視昏渺,蒙昧不清”“謂視直如曲,弓弦界尺之類,視之皆如鉤”等描述，《審視瑤函》有“視大為小”的記載，這些證候與現代醫學的黃斑水腫癥狀相類似，故黃斑水腫屬于祖國醫學的“視瞻昏渺”“視直如曲”“絡損暴盲”“消渴目病”等范疇。《素問·陰陽應象大論》曰“中央生濕，濕生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，脾主口。其在天為濕，在地為土，在體為肉，在臟為脾，在色為黃”。中醫眼科名家陳達夫根據《素問·金匱真言論》中的“中央黃色,入通于脾”理論，再結合黃斑的解剖位置及色澤形態特征，提出黃斑屬足太陰脾經[10]?！端貑栔琳嬉笳摗吩弧爸T濕腫滿，皆屬于脾”。所謂脾為生痰之源，肺為貯痰之器，脾主運化水濕，脾氣虧虛，或脾陽不振，脾胃對水液吸收和運化的功能失常，水濕痰飲不化，上泛于目，則發為水腫?！秾徱暚幒つ繛橹翆氄摗吩弧澳I之精騰，結而為水輪”。在五輪學說中，水輪對應瞳神，包含了瞳孔及眼內組織結構，是產生視覺的重要部位；且腎主水，對體內水液代謝及分布起著重要作用，腎陽不足，或腎氣虧虛，開闔氣化的功能失常，水液代謝失調，則易水濕內停。《靈樞經·五閱五使》提及“目者，肝之官也”，《素問·金匱真言論》曰“東方青色，入通于肝，開竅于目，藏精于肝”，《靈樞經·脈度》曰“肝氣通于目，肝和則目能辨五色矣”。肝開竅于目，目為肝之外候，肝脈連于目系，氣血津液上輸于目；肝主藏血，濡養目竅，且肝主疏泄，調暢氣機，若疏泄失常，氣機受阻，影響津液的運行和代謝，或木不疏土，脾胃運化失調，均可導致水濕痰飲之留聚?！吨T病源候論》謂“經絡痞澀，水氣停滯，則發為腫”，《血證論》曰“瘀血化水，亦發為腫，是血病而兼水也”“血瘀積久，亦能化為痰水”，《金匱要略·水氣病脈證并治》曰“血不利則為水”。這說明經絡滯澀不通，瘀血內阻，氣機不暢，水液的運行和代謝失調，水道不通，可致水濕留滯；同時，心主血脈，主行血，對血液的運行有著重要作用，心氣虛或心陽不振，無力推動血之正常運行，血行不暢而成瘀?？梢姡S斑水腫與肝、脾、心、腎的功能失調密切相關，水濕痰飲、瘀血是關鍵的致病因素，因此黃斑水腫主要從脾、從瘀、從水論治。

本研究結果顯示，在120味中醫治療黃斑水腫藥物中，溫性藥、寒性藥、平性藥的使用頻次最高。《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》云“病痰飲者，當以溫藥和之”，《素問陰陽應象大論》曰“寒勝則浮，熱勝則腫”，寒濕內勝，脾腎陽虛，溫化功能失調，水濕泛溢，又或者陽氣內郁，熱邪壅阻，血脈熱郁而腫，溫性藥能溫化寒飲水濕，寒性藥清瀉熱邪而消腫，而滲濕利水藥則多性平。藥味分析結果顯示，排名前3位藥物依次為甘味藥、苦味藥、辛味藥，甘味主入脾，有補益、和緩之效，苦味可泄、可燥，而辛味能散、能行而具有發散、行氣、行血等效。而處方藥物主要歸肝經、脾經、心經、腎經，與黃斑水腫病機的臟腑聯系相一致。

中醫傳承輔助系統作為專門針對中醫藥數據分析的集成軟件，可科學地研究分析中藥處方的配伍規律，因此，本研究采用此軟件對中藥治療黃斑水腫的用藥規律進行挖掘分析。對120味藥進行使用頻次統計，排前3位的藥物依次是茯苓、黃芪、澤瀉。其中，茯苓淡滲甘補，藥性和緩，可利水而不傷正，用于治療寒熱虛實各類水腫，是利水滲濕消腫之要藥。研究表明，茯苓滲濕利水的功效可能與其能增加細胞內鉀離子含量、改變細胞內滲透壓有關[11]。而黃芪味甘微溫，歸脾、肺經，補益脾肺之氣同時又善升舉陽氣，可補氣健脾運化水液，升陽溫化以消腫。澤瀉甘淡性寒，長于淡滲利水，常用治水濕內停之水腫、痰飲等證。藥理研究表明澤瀉所含有的澤瀉醇A、24 乙酸酯和澤瀉醇B具有利尿滲濕的作用[12]。由此可見，治療黃斑水腫的方劑主要使用利水滲濕藥、活血化瘀藥及補虛藥，這與黃斑水腫脾虛濕勝、瘀水互結的病因病機相契合。

我們基于藥物關聯規則進行組方規律分析，得到13組常用藥物組合，其中大多為利水滲濕藥、補氣藥、活血化瘀藥相互組合，這與黃斑水腫虛、水、瘀的病因病機有關。

通過聚類分析發現的核心藥對共有8組，在此基礎上提取出4首新方：(1)豬苓-枸杞子-澤瀉-車前子-澤蘭，可利水滲濕、益精明目。(2)車前子-桃仁-丹參-茺蔚子，有活血利水、清肝明目之效。(3)紅花-山藥-葛根-桃仁-川芎-當歸-赤芍，類似于通竅活血湯。其原方有活血化瘀，通竅活絡之，方中紅花可活血通絡、祛瘀止痛。而桃仁苦泄破瘀，長于疏導血分之壅滯；川芎辛散溫通，功專活血行氣，可“上行頭目”，為“血中之氣藥”；赤芍歸肝經，善走血分，既清熱涼血又活血散瘀；新方在以上四味藥的基礎上加上葛根、山藥二味。其中葛根味甘辛涼，其性輕揚升散，可助桃仁、紅花、川芎、赤芍辛散通行之效，葛根清熱生津同時又可鼓舞升騰脾胃之清陽；而山藥性味甘平，歸脾、肺、腎經，能補脾益肺、固腎澀精，既能益氣，又可滋陰，兼能固澀，在補益脾肺腎三臟、調節臟腑虧虛水液代謝失常的同時，又能滋陰固澀防止活血祛瘀藥辛散太過而傷津耗氣?！夺t林改錯》曰“瘀血在上焦，或發脫不生，或背膊胸膈頑硬刺痛，目不了了，通竅活血湯治之”。瘀血阻滯上焦，氣機郁而不暢，精血不能上行濡養經絡，津液代謝失調，目竅失養，水濕泛溢，故“目不了了”、視物不清。該新方可活血行氣活血祛瘀，同時又益氣升陽而溫化水濕痰飲，散中有收，補虛瀉實，攻補兼施，達到祛瘀化飲消腫的功效。(4)澤蘭-柴胡-黃芪-車前子-益母草-牛膝，其中澤蘭主入肝經血分，善活血化瘀而通經消腫，益母草苦泄辛行入血分，善行血調經、利水消腫，牛膝既活血化瘀，又補益肝腎，兼可利水通淋；柴胡、黃芪二味可疏肝行滯、升陽益氣、健脾利水，全方有活血利水，益氣升陽之效。該新方以活血利水為主，輔以明目、益氣、升陽、疏肝等法，補虛瀉實，攻補兼施，隨證治之，與現代中醫治療黃斑水腫中從痰瘀論治、水血同治的方法不謀而合[13-14]。

臨床上多用甘溫之藥治療黃斑水腫，以茯苓、黃芪、澤瀉、白術等藥為主，活血利水是主要的治療原則，同時可輔以明目、益氣、升陽、疏肝等法，補虛瀉實，攻補兼施，隨證治之。通過分析挖掘治療黃斑水腫的方劑可為臨床治療提供一定依據及指導，但因錄入的數據有限，加之研究不夠深入，未從證型、藥物用量等方面進行分析歸類，故本文中新方的臨床應用價值，還需進一步臨床研究驗證。