蛋白S活性減低致顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成一例

王琰，李偉，楊駿，張咪娟，

顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成（CVST）是一種由多種病因?qū)е缕べ|(zhì)靜脈、硬腦膜靜脈竇及頸內(nèi)靜脈近端等顱內(nèi)靜脈出現(xiàn)血栓和閉塞的靜脈系統(tǒng)疾病。與動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成相比，CVST的發(fā)病率較低，但其臨床癥狀與體征復(fù)雜多樣，并因病因、血栓部位、病變范圍及腦組織損傷程度而表現(xiàn)各異，給臨床診斷及治療造成極大困難。蛋白S 在機(jī)體抗凝過(guò)程中有重要作用，對(duì)亞洲人群肺栓塞及深靜脈血栓形成及復(fù)發(fā)有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，但其活性降低導(dǎo)致的CVST 在臨床較為罕見(jiàn)。本文報(bào)道了1 例蛋白S 活性減低所致CVST 患者，以期為臨床醫(yī)生診治該疾病提供參考。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，31 歲，主訴“頭痛2 d”而于2018-10-22 入住陜西省人民醫(yī)院。患者入院2 d 前因工作久坐后出現(xiàn)頭痛，為額頂部持續(xù)性悶脹痛，持續(xù)不緩解，伴有噴射性嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，未見(jiàn)血性物；無(wú)意識(shí)不清、肢體無(wú)力、肢體抽搐、心悸氣促、腹痛腹瀉等不適。患者2013年及2014年分別因“左側(cè)下肢深靜脈血栓形成”和“肺栓塞”而在外院行溶栓治療（具體不詳），無(wú)明顯后遺癥；否認(rèn)創(chuàng)傷史及感染史。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏76 次/min，呼吸15次/min，血壓100/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識(shí)清楚，精神差；心肺腹部查體及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)陽(yáng)性體征。2018-10-21 顱腦CT、CT 血管造影示右側(cè)橫竇、乙狀竇未見(jiàn)顯影。2018-10-22 于局部麻醉下行全腦血管造影術(shù)，示右側(cè)橫竇、乙狀竇未見(jiàn)顯影，考慮靜脈竇血栓形成（圖1A）。實(shí)驗(yàn)室檢查：纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物為10.8 mg/L，D-二聚體為0.89 mg/L。血尿糞常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)、S-100β 蛋白、心肌損傷標(biāo)志物、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能五項(xiàng)、凝血四項(xiàng)、性激素六項(xiàng)、C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子、體液免疫八項(xiàng)、抗核抗體、抗磷脂綜合征檢測(cè)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、同型半胱氨酸等均無(wú)明顯異常。超聲檢查示左側(cè)髂外、股靜脈及雙側(cè)股淺、腘、脛后靜脈陳舊性血栓形成，右側(cè)髂外、股靜脈及雙側(cè)脛前靜脈流速明顯降低。雙側(cè)頸動(dòng)脈超聲及心臟超聲檢查示未見(jiàn)明顯異常。入院診斷“顱內(nèi)靜脈竇血栓形成”。

給予患者那屈肝素鈣皮下注射0.6 ml/12 h進(jìn)行抗凝治療，給予脫水等對(duì)癥支持治療。入院第2 天患者頭痛癥狀逐漸減輕，于入院第4 天基本緩解。2018-10-26 晚21:50 患者頭痛再次出現(xiàn)，伴惡心、嘔吐，查體可見(jiàn)頸抵抗（距頜下3 橫指），克氏征陽(yáng)性，急查顱腦CT 示部分靜脈竇密度影增高，以右側(cè)為主，但變化不顯著；右側(cè)基底核區(qū)條片狀稍低密度影，結(jié)合磁共振成像（MRI）檢查。給予甘露醇、甘油果糖脫水降顱內(nèi)壓等。患者晨起仍訴頭痛，偶有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，未見(jiàn)血性物。顱腦MRI+彌散加權(quán)成像（DWI）平掃結(jié)果示右側(cè)丘腦及基底核區(qū)異常信號(hào)影，建議進(jìn)一步行增強(qiáng)掃描及磁共振波譜（MRS）檢查協(xié)助診斷。晚20:00 患者頭痛加重，復(fù)查顱腦CT 示部分靜脈竇密度影增高，以右側(cè)為主，較之前局部密度影增高；右側(cè)基底核區(qū)條片狀稍低密度影（見(jiàn)圖1B）；復(fù)查凝血四項(xiàng)+纖溶試驗(yàn)：纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物為20.11 mg/L，D-二聚體為5.42 mg/L。患者于2018-10-29晨局部麻醉下行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液呈淡黃色，壓力為350+ mm H2O，腦脊液蛋白含量為522 mg/L，葡萄糖、氯化物、紅細(xì)胞、有核細(xì)胞計(jì)數(shù)及其他未見(jiàn)明顯異常，排除蛛網(wǎng)膜下腔出血。患者2018-10-30 晨起仍訴頭痛，無(wú)惡心、嘔吐，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。送檢蛋白C、蛋白S 結(jié)果示蛋白S活性減低，為27.40%（參考范圍63.50%～149.00%），蛋白C活性108%（參考范圍60%～140%），監(jiān)測(cè)凝血四項(xiàng)+纖溶試驗(yàn)：纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物為39.49 mg/L，D-二聚體為3.34 mg/L。患者18:00 左右訴頭部脹痛難忍，精神煩躁，嗜睡，查體見(jiàn)雙眼左側(cè)凝視，左側(cè)肢體肌力為3 級(jí)，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性。給予甘露醇及甘油果糖脫水降顱內(nèi)壓對(duì)癥治療后上述癥狀未見(jiàn)明顯緩解，急查顱腦CT 示：部分靜脈竇密度影增高，較前（2018-10-27）變化不明顯；右側(cè)基底核區(qū)條片狀稍低密度影；右側(cè)頂葉灶性腦出血（見(jiàn)圖1C）。給予急診靜脈溶栓+取栓術(shù)，術(shù)中腦血管造影全腦靜脈竇未見(jiàn)顯影，因手術(shù)過(guò)程中患者出現(xiàn)煩躁不安，無(wú)法配合，因此僅完成右側(cè)橫竇吸栓術(shù)及尿激酶接觸溶栓治療。2018-11-01 患者頭痛稍減輕，仍煩躁，嗜睡，雙眼球向左活動(dòng)不充分，四肢肌力、肌張力恢復(fù)正常，雙側(cè)病理征可疑陽(yáng)性。2018-11-01 復(fù)查顱腦CT 示部分靜脈竇密度影增高，較前（2018-10-31）變化不明顯；右側(cè)基底核區(qū)條片狀稍低密度影；右側(cè)頂葉灶性腦出血，較前變化不明顯。給予肝素鈉6 000 U 緩慢靜脈推注，隨即肝素鈉12 500 U+0.9%氯化鈉溶液22 ml 持續(xù)泵注24 h，每2 h 監(jiān)測(cè)凝血四項(xiàng)，調(diào)節(jié)肝素泵入量，逐漸使活化部分凝血活酶時(shí)間至少延長(zhǎng)1 倍。2018-11-04 患者頭痛減輕，意識(shí)清，精神可，復(fù)查顱腦CT 示部分靜脈竇密度影稍增高；右側(cè)基底核區(qū)可疑條片狀稍低密度影；右側(cè)頂葉灶性腦出血，較前（2018-11-01）血腫密度有所減低，范圍有所縮小，靜脈竇密度影有所減低（見(jiàn)圖1D）。繼續(xù)給予肝素鈉標(biāo)準(zhǔn)化抗凝治療，每4 h 監(jiān)測(cè)凝血四項(xiàng)，并根據(jù)活化部分凝血活酶時(shí)間調(diào)整泵速，使活化部分凝血活酶時(shí)間至少延長(zhǎng)1 倍。2018-11-11 患者未再訴頭痛，無(wú)惡心嘔吐，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)陽(yáng)性體征。肝素鈉組液體以3.3 ml/h 持續(xù)泵入，監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間為49.9 sec，復(fù)查纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物為6.7 mg/L、D-二聚體為1.64 mg/L。2018-11-11 顱腦MRI+磁共振靜脈成像（MRV）示右側(cè)頂葉灶性腦出血（亞急性晚期）；左側(cè)額、頂葉小灶性白質(zhì)病變；上矢狀竇、左側(cè)橫竇、雙側(cè)乙狀竇、頸內(nèi)靜脈及頂部部分淺靜脈內(nèi)血栓形成可能，建議必要時(shí)進(jìn)一步行增強(qiáng)磁共振靜脈成像（CE-MRV）檢查協(xié)助診斷（見(jiàn)圖1E）。2018-11-15 患者未訴特殊不適，要求出院，囑出院后繼續(xù)口服華法林抗凝治療，由小劑量逐漸增加，監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），維持在2～3 之間。患者出院后門(mén)診隨訪期間情況良好，查體未見(jiàn)異常，頭痛未再發(fā)生。2019-01-08 門(mén)診復(fù)查顱腦CT 示部分靜脈竇密度影稍增高，較前（2018-11-04）有所減低，原顱內(nèi)血腫已基本吸收（見(jiàn)圖1F）。

2 討論

CVST 是一種少見(jiàn)的腦血管疾病，占所有腦卒中的0.5%～1.0%［1］，常見(jiàn)于青年人、育齡期女性及兒童。CVST 常由多個(gè)危險(xiǎn)因素共同作用導(dǎo)致，包括感染、血液高凝狀態(tài)（妊娠期、產(chǎn)褥期及術(shù)后）、系統(tǒng)性疾病（白塞綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、蛋白C 或蛋白S 缺乏、腫瘤及口服避孕藥等［2］。CVST 臨床表現(xiàn)缺乏特異性但具有較高的病死率，目前雖然沒(méi)有明確的最佳治療方案，但全身靜脈肝素化一直被用于一線治療［3］，此外，還應(yīng)明確危險(xiǎn)因素、降低顱內(nèi)高壓、控制癲癇發(fā)作及緩解頭痛癥狀［4］。

圖1 顱腦CT 檢查結(jié)果Figure 1 Craniocerebral CT examination results

本例患者為青年男性，因蛋白S 活性減低致顱內(nèi)靜脈竇血栓形成，進(jìn)而演變?yōu)镃VST，并伴有腦出血。患者既往發(fā)生過(guò)兩次血栓栓塞事件，考慮也是因蛋白S 活性減低所致但前兩次血栓栓塞發(fā)病均未能明確病因及危險(xiǎn)因素，亦未接受系統(tǒng)抗凝治療。本例患者住院期間先給予低分子肝素標(biāo)準(zhǔn)化治療，病情未得到有效控制，且反復(fù)加重，出現(xiàn)了灶性腦出血；隨后給予腦靜脈吸栓術(shù)及尿激酶接觸溶栓治療，并給予標(biāo)準(zhǔn)化肝素抗凝治療，經(jīng)持續(xù)泵入達(dá)到肝素化，監(jiān)測(cè)凝血功能，使活化部分凝血活酶時(shí)間至少延長(zhǎng)1 倍后，病情逐漸好轉(zhuǎn)直至康復(fù)，提示腦靜脈吸栓術(shù)及尿激酶接觸溶栓治療+標(biāo)準(zhǔn)化肝素抗凝治療+肝素持續(xù)泵入達(dá)到肝素化并使活化部分凝血活酶時(shí)間至少延長(zhǎng)1 倍是CVST 有效而且較為安全的治療方法，而合并顱內(nèi)出血也并非其抗凝治療的禁忌證。

蛋白S 是一種主要由肝細(xì)胞生成的天然抗凝劑［5］，其不僅可作為活化蛋白C 的輔助因子而促進(jìn)凝血因子Ⅴa 和Ⅷa的滅活、參與抗凝，還可直接抑制凝血酶原蛋白酶復(fù)合物的形成［6］。蛋白S 缺乏分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性蛋白S 缺乏一般為先天遺傳，繼發(fā)性蛋白S 缺乏可能與雌激素水平有關(guān)［7］。此外，嚴(yán)重的肝臟疾病、腎病綜合征、維生素K 缺乏及1 型糖尿病等均可導(dǎo)致繼發(fā)性蛋白S 缺乏，但是與原發(fā)性蛋白S 相比，繼發(fā)性因素所引起的蛋白S 缺乏過(guò)程一般較短暫。先天遺傳性蛋白S 缺乏人群靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較正常人群升高2～11 倍，且以深靜脈血栓形成及肺栓塞為主要臨床表現(xiàn)［8］。蛋白S 缺乏引起的淺表靜脈、顱內(nèi)靜脈、內(nèi)臟靜脈或腋窩靜脈血栓形成相對(duì)少見(jiàn)［9］。蛋白S 缺乏可分為3 種類型：Ⅰ型為蛋白S 數(shù)量的異常，表現(xiàn)為總蛋白S 及游離蛋白S含量減少，且抗凝活性減低；Ⅱ型為活性異常，其特點(diǎn)是總蛋白S 及游離蛋白S 含量正常，但活性減低；Ⅲ型為總蛋白S含量正常，但游離蛋白S 含量減少且抗凝活性減低［10-11］。臨床上95%的蛋白S 缺乏屬于Ⅰ型或Ⅲ型。本例患者因未行蛋白S 含量檢測(cè)，因此不能明確歸屬于何種類型。在治療方面，對(duì)于繼發(fā)性蛋白S 缺乏所致的靜脈血栓栓塞患者，建議口服華法林3 個(gè)月，控制INR 在2～3 之間［12］。對(duì)于遺傳性蛋白S缺乏引起的靜脈血栓栓塞患者，應(yīng)延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)間，但具體時(shí)間尚未明確［13］。本例患者出院后繼續(xù)口服華法林，由小劑量逐漸增加，進(jìn)行抗凝治療并監(jiān)測(cè)INR，門(mén)診隨訪期間情況良好，查體未見(jiàn)異常，頭痛未再發(fā)生。

本例患者曾先后出現(xiàn)下肢深靜脈血栓、肺栓塞及CVST，筆者考慮其為先天遺傳性蛋白S 活性減低所致易栓癥。因此對(duì)于反復(fù)發(fā)生靜脈血栓栓塞的青年患者應(yīng)考慮易栓癥的可能，積極完善蛋白S 及蛋白C 的檢測(cè)，以早期及時(shí)診斷、治療及進(jìn)行二級(jí)預(yù)防等。