年齡校正的D-二聚體聯合簡化Geneva評分對老年急性肺栓塞的診斷價值

李丹陽，毛毅敏，李曉芳

急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）指內源性或外源性栓子堵塞肺動脈或肺動脈分支引起的以肺循環障礙為主的臨床綜合征，流行病學調查結果顯示，APE 是世界范圍內第三大常見嚴重致死性心血管疾病，其致死率僅次于急性冠脈綜合征和腦卒中［1］。由于老年APE 患者常存在多種疾病且APE 表現常缺乏特異性，因此臨床誤診率及漏診率較高、預后較差，因此早期診斷APE 具有重要臨床意義?！?014歐洲心臟病學會急性肺栓塞診治指南》推薦Wells 評分及簡化Geneva 評分作為APE 的預測工具，其中簡化Geneva 評分通過詢問病史及簡單查體即可完成，易于推廣［2-3］；推薦D-二聚體作為APE 早期篩查指標并指出年齡校正的D-二聚體可在不降低靈敏度的前提下提高特異度，并建議D-二聚體診斷50 歲以上APE 患者的界值不再使用500 μg/L［4-5］。

CT 肺血管造影（CTPA）可直觀顯示肺動脈內血栓形態、部位及血管堵塞程度，診斷APE 的靈敏度、特異度均較高，是目前臨床診斷APE 的“金標準”［6-7］。CTPA 顯示，APE患者肺動脈內可見充盈缺損，完全或部分包裹在不透光的血流之間，形成軌道征；或出現完全充盈缺損，遠端血管無法顯影，但由于相當比例的疑似APE 患者最終證實為非APE，因此CTPA 尚不足以成為APE 的常規篩查手段。本研究旨在分析年齡校正的 D-二聚體聯合簡化 Geneva 評分對老年APE的診斷價值，為進一步提高臨床APE 篩查水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月—2017年9月河南科技大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科收治的疑似老年APE 患者313 例。納入標準：（1）首次發病且發病至就診時間＜15 d；（2）年齡≥60 歲。排除標準：（1）慢性肺血栓栓塞患者或已確診為APE 并正在接受抗凝或溶栓治療者；（2）影像學檢查結果及臨床資料不完整者。參照 2018年《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》［8］及CTPA 檢查結果，313 例疑似APE 患者最終診斷為APE 者186 例，非APE 者127 例。APE 患者與非APE 患者性別、心率是否≥95 次/min 及有無咯血、近期骨折或手術史、APE 或深靜脈血栓形成（DVT）病史比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；APE 患者與非APE 患者年齡及有無單側下肢水腫或疼痛、活動性癌癥比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究經河南科技大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 年齡校正的D-二聚體 采用酶聯免疫吸附試驗檢測所有患者D-二聚體水平；參照《2014 歐洲心臟病學會急性肺栓塞診治指南》，年齡校正的D-二聚體臨界值即患者年齡×10 μg/L；以＞年齡校正的D-二聚體臨界值可能為APE（陽性），≤年齡校正的D-二聚體臨界值不太可能為APE（陰性）［8］。

1.3 簡化Geneva 評分 簡化Geneva 評分包括7 項內容，其中有APE 或DVT 病史計1 分，心率75～94 次/min 計1 分、≥95 次/min 計2 分，近1 個月內有手術/骨折病史計1 分，咯血計1 分，活動性癌癥計1 分，上肢深靜脈觸痛或單側水腫計1 分，年齡＞65 歲計1 分；以Geneva 評分≥3 分可能為APE（陽性），0～2 分不太可能為APE（陰性）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0 軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；以 P＜0.05 為差異有統計學意義。繪制年齡校正的D-二聚體、簡化Geneva 評分及二者聯合診斷老年APE 的四格表及ROC 曲線，并計算靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、Youden 指數、Kappa 值、曲線下面積（AUC）及其95%CI 等，二者聯合診斷或排除診斷老年APE 時采用平行試驗（parallel test）并采用二元Logistic 回歸分析計算聯合診斷因子。

表1 老年APE 患者與非老年APE 患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in elderly patients with APE or not

2 結果

2.1 年齡校正的D-二聚體年齡校正的D-二聚體診斷老年APE 的靈敏度為 93%，特異度為55%，陽性預測值為75%，陰性預測值為84%，Youden 指數為0.48（見表2）。

2.2 簡化Geneva 評分 簡化Geneva 評分診斷老年APE 的靈敏度為77%，特異度為71%，陽性預測值為80%，陰性預測值為68%，Youden 指數為0.48（見表3）。

2.3 年齡校正的D-二聚體聯合簡化Geneva 評分年齡校正的D-二聚體聯合簡化Geneva 評分診斷老年APE 的靈敏度為97%，特異度為44%，陽性預測值為72%，陰性預測值為90%，Youden 指數為0.41，Kappa 值為0.445（見表4）；年齡校正的D-二聚體聯合簡化Geneva 評分排除診斷老年APE的靈敏度為90%，特異度為82%，陽性預測值為88%，陰性預測值為85%，Youden指數為0.72，Kappa值為0.538（見表5）。

表2 年齡校正的D-二聚體對老年APE 的診斷價值（例）Table 2 Diagnostic value of age-adjusted D-dimer in diagnosing APE in the aged

表3 簡化Geneva 評分對老年APE 的診斷價值（例）Table 3 Diagnostic value of simplified Geneva score in diagnosing APE in the aged

表4 年齡校正的D-二聚體聯合簡化Geneva 評分對老年APE 的診斷價值（例）Table 4 Diagnostic value of age-adjusted D-dimer combined with simplified Geneva score in diagnosing APE in the aged

表5 年齡校正的D-二聚體聯合簡化Geneva 評分對老年APE 的排除診斷價值（例）Table 5 Excluded diagnostic value of age-adjusted D-dimer combined with simplified Geneva score in diagnosing APE in the aged

2.4 ROC 曲線 繪制ROC 曲線顯示，年齡校正的D-二聚體診 斷 老年APE 的AUC 為0.881〔95%CI（0.841，0.921），P＜0.01〕，簡化Geneva 評分診斷老年APE 的AUC 為0.827〔95%CI（0.779，0.875），P＜0.01〕，年齡校正的D-二聚體聯合簡化Geneva 評分診斷老年APE 的AUC 為0.920〔95%CI（0.887，0.953），P＜0.01，見圖1〕。

3 討論

研究表明，APE 發病率隨年齡增長而升高，年齡是APE的獨立危險因素［9］，且年齡≥65 歲及D-二聚體水平升高是APE 患者預后不良的危險因素，≥65 歲的APE 患者發病30 d病死率為14.2%～39.4%［10-11］，因此早期診斷老年APE 對于降低患者病死率、改善患者預后具有重要意義。CTPA 是目前臨床診斷APE 的“金標準”，但疑似老年APE 患者常因存在糖尿病腎病、腎功能不全等需盡量減少造影劑的使用以避免加重腎臟負擔，存在休克或低血壓等血流動力學不穩定的疑似老年APE 患者則應避免造影劑的使用［7］，因此老年APE的早期診斷仍存在一定困難，而尋找有效、可靠的無創指標對早期診斷及排除老年APE 具有重要臨床意義。

圖1 年齡校正的D-二聚體、簡化Geneva 評分及二者聯合診斷老年APE 的ROC 曲線Figure 1 ROC curve for diagnostic value of age-adjusted D-dimer，simplified Geneva score and above the two in diagnosing APE in the aged

惡性腫瘤、大手術后、創傷和骨折都是公認的APE 危險因素［12］，本研究發現老年APE 患者與非老年APE 患者近期骨折或手術史者所占比例及APE 或DVT 病史間存在統計學差異，但未發現有活動性癌癥者所占比例間有統計學差異，分析其原因為本研究病例多因咳嗽、咳痰、發熱、胸痛或呼吸困難等癥狀而于呼吸科住院治療，未進一步篩查腫瘤及重視“求因診斷”對APE 的診斷價值，可能存在漏診情況等。

D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子交聯及纖溶蛋白酶水解所產生的特異性降解物，是反映機體高凝狀態的纖溶標志物之一，D-二聚體水平升高提示機體凝血和纖溶系統功能亢進，常作為血栓前狀態及血栓形成的標志物［13］。研究表明，除APE 外，腦梗死、心肌梗死等導致血液高凝狀態的疾病也會引起 D-二聚體水平波動，因此D-二聚體診斷APE 的靈敏度較高但特異度較低，且D-二聚體診斷APE 的特異度隨著年齡增長而降低，而年齡校正的D-二聚體診斷老年APE 的特異度升高至34%～46%且靈敏度＞97%［14］。本研究結果顯示，年齡校正的D-二聚體診斷老年APE 的靈敏度為 93%，特異度為55%，陽性預測值為75%，陰性預測值為84%，Youden指數為0.48，與既往研究結果相符［15］，證實年齡校正的D-二聚體可在不降低老年APE 診斷靈敏度的同時提高特異度，可作為早期排除老年APE 的診斷指標，由于年齡校正的D-二聚體易受患者臨床狀態、標本采集方法、檢測方法等影響，因此應進一步完善臨床檢查步驟并聯合相應臨床評分等對疑似老年APE 進行篩查，以提高診斷科學性［16-17］。

目前，Wells 評分和簡化Geneva 評分在臨床上的應用較為廣泛，研究證實，二者對APE 均有良好的預測效果［18-19］，其中由于簡化Geneva 評分均為客觀指標、較少受到臨床經驗及主觀印象干擾、簡單易操作而備受醫生、患者青睞［20］。本研究結果顯示，簡化Geneva 評分診斷老年APE 的靈敏度為77%，特異度為71%，陽性預測值為80%，陰性預測值為68%，Youden 指數為0.48，提示Geneva 評分診斷老年APE的靈敏度較低，不應單獨用于診斷老年APE；進一步行聯合檢測發現，年齡校正的D-二聚體聯合簡化Geneva 評分診斷老年APE 的靈敏度為97%，特異度為44%，陽性預測值為72%，陰性預測值為90%，Youden 指數為0.41，Kappa 值為0.445，而二者聯合排除診斷老年APE 的靈敏度為90%，特異度為82%，陽性預測值為88%，陰性預測值為85%，Youden指數為0.72，Kappa 值為0.538，證實年齡校正的D-二聚體聯合簡化Geneva 評分對老年APE 的診斷價值較高，且與ROC 曲線分析結果一致。

綜上所述，年齡校正的D-二聚體聯合簡化Geneva 評分對老年APE 的診斷價值較高，有利于提高老年APE 篩查效果，可作為缺乏CTPA、肺通氣灌注掃描等醫療設備的醫院或存在血流動力學改變的疑似老年APE 患者的診斷/排除診斷指標；但本研究僅以CTPA 作為老年APE 的“金標準”，而病例入選的多樣性及連續性、實驗室檢查質控方面尚存在一些不足，且未根據年齡進行分層分析等，結果結論存在一定局限性，有待在今后的研究中進一步完善。