分段補腎法聯合西藥治療不明原因復發性流產的臨床觀察

何田田 鄭小紅 袁曉蘭 朱 玲 陳鳳媚

廣東省婦幼保健院(廣州 510010)

與同一性伴侶連續發生2次或2次以上的妊娠28周之前的臨床妊娠物丟失稱為復發性流產，其發病因素包括染色體異常、子宮解剖結構異常、凝血機制異常、內分泌異常、感染、免疫因素等[1]，但臨床上仍有50%～70%的復發性流產找不到明確原因[2]，稱為不明原因復發性流產(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)，現代研究認為不明原因復發性流產多與免疫-凝血機制異常有關[3]。復發性流產屬于祖國醫學“滑胎” “數墮胎”范疇，具有反復發作，胚胎應期而下的特點。

中醫藥在安胎方面頗具優勢，廣東省名中醫陳鳳媚教授勤求古訓，總結臨床經驗，認為復發性流產多屬于脾腎不足，腎氣虛為主，兼以血瘀多見，防止流產復發，孕前調理“預培其損”是關鍵，本研究根據陳鳳媚教授分段補腎的理念，在孕前階段以補腎益氣活血方、助孕階段以補腎健脾養血方、安胎階段以補腎固沖系胎方為主方，治療腎虛型不明原因復發性流產25例，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月—2017年6月在廣東省婦幼保健院就診的50例不明原因復發性流產患者，年齡22～38歲，平均年齡(30.48±4.71)歲；流產次數2～4次，平均流產次數(2.25±0.42)次；入組時距離末次自然流產時間為3～12月，平均距離(7.03±1.54)月。隨機分為西藥組25例、中西醫結合組25例。兩組研究對象的一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 診斷與排除標準

1.2.1 西醫診斷標準：年齡20～40歲且連續發生2次及2次以上的自然流產[4]；免疫相關抗體抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體陰性，封閉抗體陽性；夫妻雙方染色體核型正常，排除生殖器官畸形或器質性病變；男方精液檢查正常，女方內分泌相關檢查無異常；無風疹病毒、巨細胞病毒、皰疹病毒、支原體、衣原體等感染。

1.2.2 中醫診斷標準：根據《中醫婦科學》[5]腎虛型滑胎標準擬定：屢孕屢墮2次或以上，腰膝酸軟，頭暈氣短，舌淡，脈沉細，伴夜尿頻數、眼眶黧黑、面有瘀斑，或伴畏寒肢冷、小腹冷痛，或伴耳鳴、手足心熱。

1.2.3 排除標準：①不符合西醫或中醫診斷標準者；②心、肝、腎等嚴重疾病，內分泌異常者；③相關藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 西藥組：孕前3個月開始予以口服天然維生素E軟膠囊(浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠生產，國藥準字H20003539)，每次100 mg，每日2次，3個月后指導同房，確定臨床妊娠開始口服地屈孕酮片(Abbott Healthcare Products B.V生產，進口藥品注冊證號H20110211)，10 mg/次，每日2次。

1.3.2 中西醫結合組：在西藥組的基礎上，分階段予以中藥顆粒(廣東一方制藥生產)內服，每日1劑，月經期停藥。中醫處方：孕前三個月予補腎益氣活血方(菟絲子20 g、黨參20 g、續斷15 g、女貞子15 g、枸杞子10 g、覆盆子10 g、巴戟天10 g、白術15 g、雞血藤20 g、丹參15 g、香附10 g、甘草6 g)，3個月后改予補腎健脾養血方(菟絲子15 g、桑寄生15 g、熟地黃20 g、當歸10 g、黃芪30 g、黨參15 g、白術15 g、蓮子15 g、鹿角膠15 g、白芍15 g、雞血藤15 g、陳皮6 g、甘草 6 g)并指導同房，確定臨床妊娠后予補腎固沖系胎方(菟絲子20 g、桑寄生20 g、續斷12 g、阿膠15 g、杜仲15 g、太子參15 g、白術15 g、山藥15 g、白芍15 g、紫蘇梗12 g、砂仁6 g、甘草6 g)。

1.3.3 治療時間：兩組治療均從計劃妊娠前3個月開始，至妊娠滿12周并超過該患者上次流產周數2周以上，且無先兆流產癥狀時停止治療。連續指導同房備孕6個月經周期均未妊娠者停止治療，出現難免流產或胚胎停育者停止本研究治療，按診療常規處理。

1.4 評估指標和統計學方法

1.4.1 評估指標:觀察兩組患者的臨床妊娠率、先兆流產率、難免流產率及妊娠成功率。臨床妊娠評定標準:超聲檢查發現宮腔內胚芽及心管搏動。先兆流產評定標準：患者妊娠后出現少量陰道流血，包括繼續妊娠或發展成難免流產。妊娠成功評定標準：妊娠超過28周且超聲顯示胎兒宮內發育良好，包括早產和足月分娩。

妊娠6周末和8周末血清孕酮(P)、雌二醇(E2)水平。抽取靜脈血2 mL，離心取血清，采用化學發光免疫分析儀及相應試劑對血清P及E2進行測定。

2 結 果

2.1 兩組患者妊娠情況比較見表1。臨床妊娠率方面，中西醫結合組(80.0%)高于西藥組(52.0%)，妊娠成功率中西醫結合組(60%)高于西藥組(32%)，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者妊娠情況比較[n(%)]

*與西藥組比較，χ2=4.3672，P=0.366；#與西藥組比較，χ2=5.1282，P=0.235

2.2 兩組患者妊娠后流產情況比較見表2。兩組確定臨床妊娠的患者中，西藥組出現先兆流產的9例，占臨床妊娠例數的69.2%，發展成難免流產的5例；中西醫結合組出現先兆流產9例，占臨床妊娠例數的45.0%，發展成難免流產4例。中西醫結合組先兆流產率、難免流產率均低于西藥組，但差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者妊娠后流產情況比較[n(%)]

*與西藥組比較，經Fisher精確檢驗,P=0.2844；#與西藥組比較，經Fisher精確檢驗,P=0.4251

2.3 兩組患者妊娠6周末和妊娠8周末血清P和E2水平比較見表3。中西醫結合組妊娠6周末和8周末的血清P和E2水平均高于西藥組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者妊娠后血清激素水平比較

3 討 論

復發性流產是育齡婦女的常見病，發病率約占生育期婦女的5%，其病因復雜。研究表明URSA約有50%～60%與免疫有關[6]，也有國內外研究認為復發性流產與婦女血栓前狀態有關[7]。目前URSA的治療主要有免疫治療、抗凝治療、激素療法、黃體支持、中西醫結合治療等，許多治療藥物屬于超說明書使用，治療效果仍有爭議[3]。維生素E是一種脂溶性維生素，能改善機體紅細胞功能、降低女性血栓形成風險，并且能促進性激素分泌，提高女性雌激素水平，預防流產，臨床上常作為復發性流產的輔助治療藥物[8]。雌孕激素水平過低，子宮內膜容受性不良，可影響受精卵著床或導致著床后發育不良，妊娠早期高濃度孕酮可促進子宮肌纖維松弛，抑制子宮收縮，有利于受精卵的著床和正常發育，地屈孕酮是一種人工合成的口服孕激素，可提高血清孕酮水平，用于安胎治療[9]。

隨著中醫藥對人體多靶點、多系統的整體調節作用逐漸被重視，中藥在調節復發性流產患者免疫功能、改善血栓前狀態以及改善內分泌激素水平方面的療效得到證明[10-12]，對于原因不明的復發性流產，中西醫結合治療突顯優勢。

中醫治療滑胎歷史悠久，療效顯著，中醫學認為 “腎主生殖”，正如《靈樞經 ·經脈》所言 “兩精相搏，合而成形 ”，精是胎孕形成的基礎，精藏于腎，正常生殖之精主要在于腎氣充盛。成孕之際，固然有賴父母腎精的壯旺而相結合，受孕之后，仍藉母體腎氣的充盛封藏以支持其安穩地發育成長。《醫學衷中參西錄》云：男女生育，皆賴腎氣作強，腎旺自能蔭胎也”。宋代《女科百問》首創補腎安胎防治滑胎之法。清代《傅青主女科》闡釋了脾腎虧虛導致滑胎的病機。歷代醫家普遍認為導致滑胎的病因病機主要是腎虛，在腎虛基礎上兼見脾虛、氣血虧虛、血熱、血瘀等導致的沖任不固。

根據中醫“正氣存內，邪不可干”理論，孕前調理是治療復發性流產的關鍵，正如《婦人規》 指出 “凡治墮胎者，必當察此養胎之源，而預培其損，保胎之法，無出于此”。崔火仙[13]報道了使用補腎育胎湯進行孕前調理的療效，王飛兒[14]報道了孕前采用補腎活血中藥、妊娠后加用肝素和阿司匹林能有效改善復發性流產的妊娠結局。陳鳳媚教授亦重視孕前防治，她博古引今，認為在補腎的基礎上，應根據RSA的不同治療階段調整用藥，提出了分段補腎法，具體分析如下。

孕前階段的調理應在3個月或以上，復發性流產患者多為腎氣不足，沖任不固，胎墮后則腎氣更虛，推動無力，加之胞絡受損、精神壓力過大，導致氣血不暢，胞脈瘀阻，如再次妊娠時瘀血留阻于胞宮，新血不能歸經養胎，更易再次流產。武穎[7]等調查150例不明原因復發性流產患者的中醫證型，發現腎虛質和血瘀質與血栓前狀態有相關性，是引起RSA的常見因素。研究表明，補腎類中藥有助于提高母體免疫功能，活血類中藥可以降低血液黏度與血流阻力，改善因炎性因子及細胞凋亡引起的血液高凝狀態，補腎活血中藥對母體免疫-凝血機制都有一定調節作用[15]。本研究中的補腎益氣活血方以菟絲子、黨參為君藥，菟絲子補腎固精、陰陽并補，是安胎圣藥，黨參補中益氣，兩藥合用補益脾腎。續斷補肝腎、調沖任，巴戟天溫補腎陽，女貞子、枸杞子、覆盆子補腎養陰固精，白術健脾益氣。雞血藤補血活血通絡，丹參活血調經，香附行氣活血，三藥合用行氣活血調經之效加強。全方補益腎氣，陰陽同調，兼以健脾益氣，活血調經，在計劃妊娠前服用以期改善腎虛血瘀體質。

孕前調理之后進入助孕階段，此階段以促卵泡成熟排出，增強子宮內膜容受性為治療目的。傅青主言“妊娠小腹作痛，胎動不安如下墜之狀，人知帶脈無力也，誰知脾腎之虧乎”。此階段宜脾腎同補，補腎養卵的基礎上加強健脾之力，增強氣血化生之源以增強子宮內膜容受性，補腎健脾養血方以《傅青主女科》的安奠二天湯化裁而來，方中菟絲子、桑寄生溫腎固精補先天、促養卵泡，黃芪、黨參、白術、蓮子、甘草健脾益氣養后天，改善內膜；熟地、當歸、鹿角膠養血益精;雞血藤補血活血，陳皮理氣健脾，使氣血通暢，助胚精著床。全方以補益腎氣，平衡陰陽，健運脾胃，通暢氣機為用，使精卵排出、氤氳得時、胞膜沃澤、種子成功。

若受孕著床成功，確定臨床妊娠開始至孕12周并超過上次流產周數2周以上為保胎階段。《醫學衷中參西錄》中記載的壽胎丸為補腎安胎的代表方，多項臨床研究證實壽胎丸加減治療復發性流產的療效，本研究中補腎固沖系胎方由壽胎丸加味而成，方中菟絲子、桑寄生、續斷、杜仲補腎固沖安胎，阿膠、太子參、白術、山藥、甘草健脾益氣養血止血；白芍養陰柔肝，防止孕早期肝火過旺傷脾；紫蘇梗、砂仁行氣和胃，全方以補腎固沖為要，配合健脾養血，疏肝和胃，旨在肝脾腎同調共同維系胎元穩固并正常發育。

本研究結果顯示，分段補腎法聯合維生素E、孕酮治療不明原因復發性流產，妊娠成功率高于單純西藥治療，妊娠后血清雌孕激素水平優于單純西藥治療，因此考慮分段補腎法能從孕前開始改善URSA患者中醫體質偏頗，調節免疫功能，改善卵泡質量，增強子宮內膜容受性，提高雌孕激素水平，妊娠后維持胚胎穩步發育，改善妊娠結局，本研究中兩組妊娠患者的流產率比較未見差異，考慮與樣本量過小有關，后續陳鳳媚名醫工作室團隊將增加樣本量，通過免疫因子、凝血功能、激素水平等方面進一步探討該療法的作用機制和療效，為復發性流產患者提供有效的防治方案。