糖皮質激素應用對兒童身高、體質量增長速率和骨密度的影響

孔憲玲 潘曉芬 李小琳 林翠蘭 陳 昂 劉玉玲

南方醫科大學附屬中山博愛醫院兒科(中山 528403)

糖皮質激素(GC)在兒科各系統疾病中應用廣泛，常見疾病包括腎臟疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病等，GC常見的副作用為骨質疏松和生長發育遲緩[1]。本文旨在探討使用糖皮質激素的患兒在激素使用過程中身高和體質量的增長速率情況及其與激素使用劑量的相關性。同時探討激素應用對骨密度減少的影響，以便監測生長受限，為GC應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入及排除標準：選取2016年1月—2017年12月在中山市博愛醫院兒科住院及門診的應用GC治療(大于4周)的患兒(腎病綜合征)，骨密度檢測正常；有慢性肝炎、甲狀腺疾病、先天性骨病、患有腫瘤、長期腹瀉、應用大劑量肝素及抗癲癇藥物等影響生長發育的疾病者排除。

1.2 資料收集

患兒的性別、年齡、身高和體質量、疾病類型，應用GC治療的情況：包括激素應用時間(月)、激素使用劑量(潑尼松當量，mg/d)，激素使用減量情況。

1.3 激素使用過程中的身高、體質量應增長速率

按照“中國0～18歲兒童、青少年身高、體質量的標準化生長曲線”[2]，以年齡為橫坐標，身高、體質量的中位數為橫坐標，做散點圖，擬合曲線，得出標準預測值的計算公式。

分別以研究對象激素應用前后的年齡代入公式，計算出標準預測值。以前后差值除以激素應用時間，作為應增長速率。

1.4 激素使用過程中的身高、體質量實際增長速率/應增長速率的比值

計算激素使用過程中的身高、體質量實際增長速率/應增長速率的比值。采用Pearson相關系數探討該比值與激素平均用量的相關性。

1.5 骨密度評價

在激素治療前后，采用化學發光法檢測25(OH)維生素D評價骨密度，正常參考值75～200 nmol/L。

2 結 果

2.1 基本情況

共納入研究對象25例，其中男童17例，女童8例，年齡(4.08±2.23)歲，身高(100.76±17.86 cm)，體質量(17.60±8.35)kg，追蹤激素應用時間(隨訪時間)(7.76±1.23)月、激素使用平均劑量為(0.825±0.269)(mg/d)。激素使用情況，5例有反復，20例逐步減量，減量次數(0.90±0.97)3次。

2.2 標準預測值的計算

按照身高和體質量的特點，分別擬合二次多項式和三次多項式。標準預測值的計算公式如下：男性身高y=- 0.2252x2+10.218x+64.132；女性身高y=- 0.3167x2+11.251x+61.473；男性體質量y=- 0.56x3+0.21x2+1.2488x+7.6998；女性體質量y=- 0.009x3+0.2457x2+1.686x+7.2895。

2.3 患兒身高、體質量實際增長速率與應增長速率比較

25例研究對象在追蹤期間內身高實際增長速率明顯低于應增長速率，只達到54%。體質量實際增長速率高于應增長速率，達到117%。激素平均用量越高，身高的實際增長速率/應增長速率的數值越低(r=- 0.639，P=0.001)，體質量實際增長速率/應增長速率的數值越高(r=0.430，P=0.032)。提示激素平均用量越高，身高增長越受限制，體質量增加越明顯。

表1 25例患兒身高、體質量實際增長速率與應增長速率比較 n=25

表2 25例患兒身高、體質量比值(實際增長 速率/應增長速率)與激素平均用量的相關性

2.4 激素應用前后25(OH)維生素D的差異

25例研究對象激素應用前25(OH)維生素D水平為(68.46±19.90) nmol/L，激素治療后25(OH)維生素D水平為(64.99±23.53) nmol/L。經配對t檢驗，差異沒有統計學意義(t=0.545，P=0.591)。可能由于在治療期間常規補充維生素D和鈣制劑300 mg，以及糖皮質激素用量較低(1 mg以內)。

3 討 論

3.1 糖皮質激素對生長發育和骨密度的影響

GC最常見的副作用為生長發育遲緩和骨質疏松。有報道，持續應用GC 6個月以上，兒童生長發育會明顯受限[3]。也有報道，哮喘患兒常規GC治療后RUS骨齡、身高、體質量及BMI影響不大，身高增長速率在正常增長范圍以內[4]。本研究以國家生長曲線作為標準測算應增長速率，通過追蹤25例研究對象在GC使用期間生長發育情況，提示身高實際增長速率明顯低于應增長速率(只達到54%)，體質量實際增長速率高于應增長速率，達到117%。

有研究提示，長期服用GC的患者引起的骨質疏松的發生率超過30%。在接受GC治療初始階段骨量丟失最為嚴重，骨密度的下降可達到20%左右，隨著累積劑量的增加，骨量的流失也在增加。本研究可能由于研究對象數量較少、常規補充維生素D和鈣制劑，以及糖皮質激素用量較低，未發現治療前后的25(OH)維生素D的差異。按標準，預防劑量維生素，對不同年齡NS兒童GC治療期間每天補充維生素D，1 000～2 000 IU[5]；伴骨密度降低患兒每天維生素D，治療劑量 2 000～4 000 IU[6]；動態監測25(OH)D水平以評價儲存狀態，指導調整維生素D的劑量以維持血清25(OH)D>30 mg/L[7]。

3.2 糖皮質激素影響生長發育和骨密度的機制及相關因素

GC對生長抑制的作用比較復雜, 一方面影響體內鈣穩態、增加骨吸收及減少骨形成過程導致GIOP[8]；另一方面通過抑制生長激素、性腺激素、甲狀旁腺激素，甲狀腺激素等因素影響生長。例如，對于NS患兒，長期超生理劑量應用GC，可抑制生長激素-胰島素樣生長因子軸GH/IGF-1軸代謝，繼而影響全身及骨骺局部骨質代謝及生長發育[9]。

本研究發現激素平均用量越高，身高的實際增長速率越低。提示激素用量越高，身高增長越受限制。與相關研究報道的生長發育障礙與GC使用時間及劑量密切相關結論一致[10]。有研究表明[11]， GC無最小安全劑量，吸入GC也會引起骨質丟失，骨折風險與GC劑量密切相關，而且用藥的第1年骨量丟失最快，骨量丟失率在12%～20%。彭曉杰[12]等研究報道指出，38.81%的患兒存在骨量異常，激素應用時間長、劑量大的患兒就更易發生骨量減少，與Suzuki等報道的一致[13]。而激素應用會對兒童體質量有增長作用，考慮有兩方面的原因，一方面，糖皮質激素可以引起鈉水儲溜，致體質量增加；另一方面，糖皮質激素能使胃酸及胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，致攝入增多，體質量增加。

3.3 糖皮質激素應用患兒的生長發育和骨密度監測及干預

我國的GC應用相對不夠規范，使用GC會抑制兒童生長發育，需密切監測[12]。因為不同劑量引起的效應不同，有研究，小劑量吸入GC時間不長，在治療過程中如果加用一定量的維生素D和鈣制劑，則不會對身高產生顯著影響，也可減輕骨質疏松，且未發現其他不良反應[14-15]。國外相關回顧性研究發現GC治療致腕骨發育受影響，說明長期GC治療劑量雖小，但是仍會抑制生長發育，所以監測患兒生長發育狀況，及時發現并干預，可將其對生長發育的影響降到最低[16]。

終止GC治療后會有一段時間代償性生長追趕效應[17]，有研究顯示這一追趕效應并不是停用GC后都會發生，部分患兒甚至會有永久性的生長發育受損。兒童處于生長發育的階段，應用GC可導致骨代謝的異常，從而影響正常的骨骼生長和發育，有很多兒童無法得到及時、合理的診斷和治療，為了避免以及減少這些負面影響，在應用GC整個病程中定期檢測機體各項指標，如身高、體質量、血清鈣、維生素D、PTH、性激素、營養狀態及生活方式等，綜合評估生長發育情況，并及早予以相應的臨床干預，如鈣劑、維生素D，運動鍛煉，改善營養狀態及必要時予抗骨吸收、GH 及PTH等藥物治療，定期接受臨床評估以及作出合理臨床干預，減少GC對兒童骨骼生長發育的不良影響，提高患兒的預后和生活質量[9，18]。