國內家族性發作性運動誘發性運動障礙臨床分析及一家系報道

劉紅英 李又福 張 瑩 李現亮 高慶春

廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科(廣州510260)

發作性運動障礙(paroxysmal dyskinesias, PD)是一組以反復發作的、短暫性運動障礙為特征的疾病，可表現為肌張力障礙、舞蹈樣動作、投擲癥或手足徐動等。根據誘發因素和發病持續時間可分為4類：①發作性運動誘發性運動障礙(PKD)：突然由靜止到運動或改變運動形式誘發；②發作性非運動誘發性運動障礙(PNKD)：自發發生，飲用咖啡、茶和酒精、疲勞等是常見誘因；③發作性過度運動導致的運動障礙(PED)：在長時間運動后發作；④發作性睡眠誘發性運動障礙(PHD)：在睡眠中發作。其中PKD是最常見的一種，可為遺傳或散發，遺傳方式大多為常染色體顯性遺傳，有外顯不全現象[1]。

運用CNKI及萬方數據庫查閱文獻及博士、碩士研究論文、會議論文(2004年-2018年)，剔除重復者，國內共報道了家族性PKD 47個家系[2-16]，結合本課題組發現的一個單純型PKD家系共48個家系，本論文初步總結分析了國內家族型PKD的臨床表現、遺傳方式、輔助檢查結果及治療預后。現將我們診治一個PKD家系的5例患者臨床資料及國內家族性PKD臨床特征做如下分析。

1 臨床資料

1.1 臨床特點(見表1)

該家系來自廣東廣州，表兄妹三人同時就診，具有相似的臨床表現，主訴：發作性四肢僵硬、運動不能10+年。6～7歲時起病，以突然運動，如體育課上、課堂被老師提問、過馬路時等誘發，時有下肢不適感、頭暈的發作先兆，發作時表現為四肢僵硬，運動不能，持續十秒鐘左右能自行緩解，發作過程中意識清楚。若突然運動時患者轉移注意力，有時能避免發作。每天發作次數不定，多者數十次，每次發作癥狀相同。發作間期正常。既往無高熱驚厥病史，生長發育正常。其父輩們曾有類似癥狀發生，現已無發作。查體：意識清楚，智力正常，神經系統查體未發現陽性體征。輔助檢查：EEG、顱腦MRI未見異常。

1.2 家系分析

該家系共11人，5人發病，男3人，女2人，起病年齡7～9歲，分析遺傳方式符合常染色體顯性遺傳，伴不完全外顯。第Ⅱ代患者未接收治療，26～27歲時自行停止發作，病程約20年。此家系現未見遺傳早現現象。遺傳系譜圖見圖1。

1.3 診斷

單純型家族性發作性運動誘發性運動障礙。

1.4 治療

Ⅲ2初始服用卡馬西平50 mg qd，能明顯減少發作次數，但仍有發作；后加量卡馬西平50 mg bid，隨訪2年間有少量發作，對日常生活無影響。Ⅲ1、Ⅲ3因恐懼藥物副作用，未接受治療，現每天仍有發作。

表1 發作性運動誘發性運動障礙臨床特點

圖1 家族性發作性運動誘發性運動障礙家系遺傳系譜圖

2 國內48個PKD家系分析

PKD為臨床較少見的肌張力障礙類型，臨床表現形式具有多樣化，容易漏診、誤診。查閱文獻，在國內期刊論文、研究生論文及會議論文中報道的家族性PKD，共48個家系，191例患者，其中男130例，女61例，男:女=2.1:1。起病年齡最小1歲，最大者30歲，平均年齡10.5歲。國內報道的48個家系中，單純型為32個家系，臨床表現為發作由運動或體位改變而誘發，表現有舞蹈樣動作、肢體僵硬、痙攣樣動作、手足徐動及軀體扭轉等，多累及一側肢體，部分雙側肢體同時累及，發作持續時間數秒至數十秒，一般不超過1min。多數有發作先兆，轉移注意力、緩慢起始運動能避免發作，發作時意識清楚，發作間期正常。復雜型家族性PKD有16個家系，其中有13個家系合并有癲癇發作，1個家系合并特發性震顫，1個家系合并Friedrich共濟失調，1個家系合并偏頭痛。復雜型PKD伴癲癇者，癲癇發作類型以熱性驚厥、強直-陣攣發作多見。合并特發性震顫者，除了PKD的臨床表現同時伴有雙手震顫，漸進性加重，影響到日常生活。合并Friedreich共濟失調患者4歲時出現行走不穩、行動笨拙、易跌倒，病情逐漸加重。合并偏頭痛發作的PKD家系中，4例患者均合并偏頭痛。體格檢查：單純型PKD患者生長發育正常，智力正常，神經系統查體無陽性體征。合并Friedreich共濟失調家系先征者查體可見寬基底步態，弓形足，雙眼左視時可見水平粗大眼震，四肢肌張力低，腱反射減弱，雙下肢音叉震動覺消失，左側Babinski征陽性，Romberg征睜、閉眼時均陽性，跟-膝-脛試驗不準。合并特發性震顫家系先證者查體雙上肢可見明顯動作性震顫，頻率5 Hz左右，指鼻試驗欠準。輔助檢查：單純型PKD家系中行EEG或24 h視頻腦電圖或動態腦電圖檢查的患者中絕大部分是正常，部分患者發作間期可見陣發性慢活動及散在尖波、尖慢波，但發作時未見同步癇樣放電。復雜型PKD家系伴癲癇者，腦電圖檢查可見尖波、尖慢波及棘慢波發放。頭顱CT或MRI、MRA檢查，有1例示透明隔囊腫，其余無陽性發現。治療及預后：給予卡馬西平或奧卡西平或苯妥英鈉治療的患者，除伴有癲癇發作之外(部分加用丙戊酸鈉或托吡酯)，其余全部有效，合并特發性震顫者，加用樸米酮 0.25 g bid治療，震顫明顯減輕。藥物控制運動障礙發作后，部分患者停藥后未再復發，若復發，再用藥依然有效。

PKD隨年齡增長，發作次數逐漸減少，大部分到40歲時發作次數明顯減少，停止發作的年齡以家系及個體而不同，部分30歲左右時已停止發作。有部分家系顯示男性患者的臨床癥狀比女性重，自然緩解的年齡晚于女性患者。遺傳特點分析：48個家系中42個家系呈常染色體顯性遺傳，部分伴有不完全外顯現象，其余6個家系僅有一代人發病，不排除隱性遺傳的可能，尚需進一步隨訪觀察。呈顯性遺傳的42個家系中有10個家系有遺傳早現現象，其中有9個家系為單純型，表現為發病年齡提前或嚴重程度逐漸增加，1個家系為復雜型伴有嬰兒驚厥，表現為以發病年齡提前為主[16]，國外家系中未發現此現象。國內家族性PKD與散發性患者相比，具有發病年齡低、發病持續時間短的特點，其他臨床表現無差異。

3 討 論

雖然PKD是一種少見病，但國內自1984年陳漢白首次報道后查閱文獻截止目前已報道的散發PKD約有600例，家族性PKD有48個家系，提示本病并不罕見，且此病對抗癲癇藥物敏感，預后良好，因此臨床醫生應提高對本病的認識。2004年Bruno[17]原發性PKD新的診斷標準：①突然運動誘發的運動障礙；②無家族史者發病年齡在1～20歲間(有家族史者年齡可適當放寬)；③持續時間短暫(多<1min)；④發作時無意識喪失或疼痛感；⑤抗癲癇藥物治療有效；⑥排除其他器質性病變。鑒別診斷：PKD大多為原發，EEG及影像學檢查無特殊表現，主要依靠臨床特征來診斷，需要排除腦外傷、缺血缺氧性腦病、多發性硬化等引起的繼發性PKD，首選頭顱MRI及EEG。需與癲癇、肝豆狀核變性、癔病、陣發性失張力性舞蹈樣手足徐動癥及其他類型發作性運動障礙相鑒別。

在發作性運動障礙中，絕大多數PKD患者對抗癲癇藥物治療敏感，尤其是卡馬西平或苯妥英鈉效果顯著，若患者服用卡馬西平后出現白細胞降低或皮疹過敏等明顯副作用時，可試用托吡酯、小劑量奧卡西平亦有效。國外資料顯示氯硝西泮、丙戊酸鈉和安坦類藥物無效，國內資料顯示部分患者應用丙戊酸鈉有效，推測可能為PKD合并癲癇患者，在臨床中視患者病情酌情選用丙戊酸類藥物。

2011年，國內多個研究小組率先證實了PRRT2(proline-rich transmembrane protein 2)基因為家族性發作性運動誘發性運動障礙的致病基因[18-20]。PRRT2基因定位于染色體16 P11.2，包含4個外顯子，產物為富脯氨酸跨膜蛋白2，該蛋白包含2個跨膜區，分別在第269～289和318～338氨基酸之間。PRRT2蛋白是一種富含脯胺酸的跨膜蛋白，屬于突觸前膜蛋白，在細胞胞吐作用和神經遞質的釋放過程中發揮著重要的作用。PRRT2基因在尾狀核、丘腦底核、蒼白球、小腦等椎體外系神經組織中高表達，而其他神經組織中也有表達。迄今已在PKD患者中確定了20多種PRRT2基因突變類型，且大部分是出現在該基因的第2、3號外顯子編碼區的雜合型突變，包括截斷突變(c.514_517 delTCTG，p.Ser172 Argfs*3；c.649 dupC，p.Arg217 Profs*8；c.972 delA，p. Val325 Serfs*12)，錯 義 突 變(c.796 C>T，p. R266 W；c.913 G>A，p.G305 R)等[18-20]。目前在PKD家系中發現最常見的突變是c.649 dupC (p.R217 PfsX8)，且證實這個突變在8個已發表的有關PKD疾病的研究中均存在[18，20-22]，c.649 dupC (p.R217 PfsX8)為移碼突變，其可造成終止密碼子提前出現，引起肽鏈截短，因此推測其導致PRRT2編碼蛋白功能缺失，進而引起疾病[23]。推測在PKD臨床表現中的肌張力障礙或舞蹈樣動作可能與興奮性神經遞質釋放增多而抑制性神經遞質釋放減少，這一過程可以解釋鈉離子通道阻滯劑卡馬西平可以有效的控制臨床發作。值得注意的是PRRT2基因突變包括了一個很大疾病表型譜：包括良性家族性嬰兒驚厥、嬰兒驚厥伴發作性手足舞蹈徐動癥、偏頭痛以及發作性共濟失調，國內報道的復雜性PKD家系伴有嬰兒驚厥、偏頭痛及共濟失調，推測其可能為等位基因性疾病或者是基因的多效性表達。PRRT2基因為家族性PKD患者最重要的致病基因，但不同的患者臨床表現差異較大，表明PKD患者具有較大的臨床表現異質性及PRRT2基因的多效性。

在目前已報道的PKD家系中，PRRT2基因突變者占91%，而在散發病例中僅為35%，提示散發性PKD的致病基因可能存在于EKD3位點。國內一研究發現PKD家系中攜帶PRRT2基因突變的患者較未攜帶PRRT2基因突變發病年齡更早、發作更為頻繁，但攜帶PRRT2基因突變患者對卡馬西平治療全部有效，未攜帶PRRT2基因突變的患者僅部分有效(44.4%)[7]。因此，對于有明確家族史的患者，應首先進行PRRT2基因篩查，在篩查策略上可優先篩查熱點突變c.649 dupC (p.R217 PfsX8)。

本文初步總結分析了國內48個家族性PKD家系的臨床特征、遺傳學特點、輔助檢查、治療預后及基因篩查等方面的資料，并報道一個單純型PKD家系，期望對探討家族性PKD發病機制有一定的作用。PKD在臨床上屬于少見病，易誤診，有資料顯示39例發作性運動障礙患者，初診正確者僅3例，鑒于PKD對藥物反應性非常好，低劑量抗癲癇藥物即可迅速控制發作，停藥復發后再給藥仍然有效，疾病預后較好，以此希望提高臨床醫生對該病的認識，避免漏診、誤診。