骨化三醇對比普通維生素D3治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

薛 青 張禮超 周 奕

中山大學附屬第五醫(yī)院(珠海 519000)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是全球范圍內(nèi)最常見的骨骼疾病，是一種以骨質(zhì)量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導致骨脆性增加和骨折風險提高的代謝性骨病[1]。據(jù)統(tǒng)計，目前全球約有逾2億人患骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率在各種常見病中排名第七位[2]。在中國和大多數(shù)其他國家,根據(jù)當前的指南，推薦每天補充維生素D最好是800國際單位(IU)或以上，連同鈣和抑制骨吸收藥一起使用[3- 4]。可事實上在OP治療時許多病人并沒有獲得充分的維生素D水平[5- 6]。

維生素D的口服補充治療有兩種形式：普通維生素D、活性維生素D及其類似物，然目前關于普通維生素D和活性維生素D在OP治療中療效的對比研究甚少，且尚有爭議。基于以上研究背景，本試驗旨在研究骨化三醇對比普通維生素D3在OP患者治療中的療效，為臨床治療OP提供理論依據(jù)，推廣適宜的OP治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2016年3月—2017年3月中山大學附屬第五醫(yī)院老年病科住院患者。

納入標準：①絕經(jīng)1年以上女性，50歲及以上男性；②L1-L4腰椎或左側(cè)全髖的BMD ≤-2.5 T-score，血25(OH)D<30 ng/mL，腰髖適合DXA檢查。

排除標準：①繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；②食管排空異常疾病；③骨骼或礦物質(zhì)代謝障礙病；④活動性全身性疾病、腫瘤；⑤嚴重肝腎功能不全、急性心腦血管疾病、嚴重胃腸道疾病、泌尿系結(jié)石；⑥癡呆、癲癇等精神、神經(jīng)疾患；⑦影響骨或鈣代謝的藥物治療；⑧近3月來使用雙磷酸鹽類、維生素D、鈣片、甲狀旁腺素等藥物；⑨不同意治療患者；⑩有服藥禁忌癥。

1.2 研究方法

90例患者隨機分為三組，骨化三醇組30例，給予骨化三醇膠丸0.5 μg每天一次(羅蓋全，上海羅氏制藥有限公司)和阿侖膦酸鈉70 mg每周一次(福善美，杭州默沙東制藥有限公司)；普通維生素D3組30例，給予維生素D滴劑膠囊800 IU每天1次(普通維生素D3，國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司)和阿侖膦酸鈉70 mg每周一次(福善美)；阿侖膦酸鈉-維D3組30例，給予阿侖膦酸鈉-維D3片70 mg/5 600 IU每周1次(福美加，杭州默沙東制藥有限公司)；所有患者均給予碳酸鈣片1.5 g每天1次(含元素鈣600 mg，珠海同源藥業(yè)有限公司)。所有患者均干預6個月。

采用One-Way ANOVA方差分析對各組人員構(gòu)成及各指標基線進行分析。對三組中研究對象年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、絕經(jīng)年限、各指標做方差檢驗，性別做卡方檢驗，所有指標均P>0.05，提示分組均衡，具有可比性。見表1。

表1 三組研究對象的構(gòu)成情況 n=30

1.2.1 資料收集：所有患者均詳細詢問病史、用藥史并登記性別、年齡、身高、體質(zhì)量等一般情況，血清鈣磷、24小時尿鈣、血生化、血液學、心電圖均由我院檢驗科及心電圖室專業(yè)技術人員檢測。血清25(OH)D、1,25(OH)2D3均由廣州市金域醫(yī)學檢驗中心專業(yè)技術人員檢測。BMD設備使用法國Medilink公司的osteocore型BMD儀，儀器由我院體檢科專業(yè)操作人員操作。

1.2.2 臨床療效判定：主要療效終點是腰椎、左髖BMD的基線百分比變化，次要療效終點是血清25(OH)D、1,25(OH)2D3水平的基線百分比變化。

1.2.3 統(tǒng)計學處理：采用SPSS 20.0軟件包進行分析。SW檢驗方法來檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，基線期對各指標做方差齊性檢驗(Levene檢驗)在評估研究結(jié)果時，組內(nèi)前后對比采用配對t檢驗，組間對比采用單因素方差分析(滿足正態(tài)性及方差齊性)，Kruskal-Wallis檢驗(不滿足方差齊性)，多個樣本均數(shù)間的兩兩比較采用LSD-t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者治療前后BMD變化情況

三組患者治療后腰椎、左髖BMD均增加，均有統(tǒng)計學差異(P<0.01)。阿侖膦酸鈉-維D3組的BMD增加優(yōu)于普通維生素D3組，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；阿侖膦酸鈉-維D3組的BMD增加優(yōu)于骨化三醇組(P<0.01)；普通維生素D3組的BMD增加優(yōu)于骨化三醇組(P<0.05)。見表2。

表2 干預6個月后BMD變化率(%)比較

注：變化率=(6月期相應指標值-基線期相應指標值)/基線期相應指標值×100%，*P<0.01

a為與骨化三醇組比較，P<0.05，b為與骨化三醇組比較，P<0.01

2.2 三組患者治療前后鈣激素指標變化

骨化三醇組治療后25(OH)D、1,25(OH)2D3均下降，均有差異(P<0.01)；另兩組治療后25(OH)D、1,25(OH)2D3均上升，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；普通維生素D3組、阿侖膦酸鈉-維D3組25(OH)D、1,25(OH)2D3增加均優(yōu)于骨化三醇組(P<0.01)；阿侖膦酸鈉-維D3組25(OH)D、1,25(OH)2D3增加優(yōu)于普通維生素D3組，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 干預6個月后25(OH)D、1,25(OH)2D3變化率(%)比較

注：變化率=(6月期相應指標值-基線期相應指標值)/基線期相應指標值×100%，*P<0.01

c為與骨化三醇組比較，P<0.01

3 討 論

本試驗評估在原發(fā)性OP治療中骨化三醇和普通維生素D3的療效，本次研究中，原發(fā)性OP患者口服骨化三醇聯(lián)合阿侖膦酸鈉、普通維生素D3聯(lián)合阿侖膦酸鈉、阿侖膦酸鈉-維D36個月后，腰椎BMD分別較用藥前增加了4.75%、5.83%、6.29%，左髖BMD較干預前依次上升了1.49%、2.53%、3.05%，組內(nèi)變化均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且普通維生素D3聯(lián)合阿侖膦酸鈉組及阿侖膦酸鈉-維D3組療效明顯優(yōu)于骨化三醇聯(lián)合阿侖膦酸鈉組。

OP合并維生素D不足患者補充骨化三醇后，由于活性維生素D的半衰期短，一方面使升高的PTH無法得到持續(xù)性抑制，活躍的破骨細胞無法得到有效抑制，溶骨現(xiàn)象未有效改善，進一步造成了骨量丟失；另一方面此時使用骨化三醇，1,25(OH)2D3血漿濃度持續(xù)增加，可激活體內(nèi)24羥化酶，導致25(OH)D和1,25(OH)2D3的分解代謝加快[4]，而且骨化三醇的使用還可升高血磷致FGF23過多產(chǎn)生，1，α羥化酶活性被抑制，再次加劇1,25(OH)2D3水平降低的惡化。而普通維生素D3的使用則提高了血25(OH)D、1,25(OH)2D3水平，后者有足夠的水平促進腸鈣轉(zhuǎn)運，能有效的發(fā)揮動員血鈣的作用，促進骨形成，提高骨礦化；此外，普通維生素D3經(jīng)肝腎羥化后轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚宰罡叩?,25(OH)2D3，作用于成骨細胞而刺激其增殖、分化，促進骨形成，故實驗中發(fā)現(xiàn)普通維生素D3組、阿侖膦酸鈉-維D3組鈣激素指標1,25(OH)2D3分別較干預前增加了20.13%(P<0.01)、24.04%(P<0.01)，25(OH)D較基線值各上升了25.02%、27.04%(二者P<0.01)，骨化三醇組25(OH)D、1,25(OH)2D3二者指標分別較前下降22.99%、13.96%，均有差異(P<0.01)，因此，OP伴維生素D不足的患者使用普通維生素D3在增加血清25(OH)D、1,25(OH)2D3水平方面，效果更好，對骨骼更有益。然而對有腎臟器質(zhì)性損害的患者，低下的1α-羥化酶無法被激活或受到抑制，此時適合活性維生素D的補充，但同時建議使用普通維生素D，以確保有合成1,25(OH)2D3能力的細胞獲得足夠的底物。事實上，一些研究顯示，25(OH)D水平在30～35 ng/mL以上維生素D可以發(fā)揮最佳作用，因此，對血25(OH)D水平再進行亞組分析將是令人感興趣的，但是這需要觀察更多的患者，而且需要延長干預時間，可在以后的研究中去繼續(xù)探討。