短療程枸櫞酸咖啡因在早產兒原發性呼吸暫停中的臨床效果及安全性

李橋輝 藍雪容 繆濤瀚

河源市婦幼保健院藥劑科 (河源 517000)

原發性呼吸暫停(AOP)為早產兒(尤其是低/極低出生體重兒)的重要癥狀之一，在極低出生體重兒中其發生率為50%，而在<1 000 g早產兒中其發生率則高達84%[1]。近年來，早產兒生存率的增加，使得AOP發生率逐年升高[2]，其多見于早產兒出生后3～5 d，發生與呼吸系統發育不全有關，本病會導致心動過緩及低氧血癥，增加腦出血、神經發育異常發病風險，若未積極治療可引發嚴重后遺癥，如猝死等[3]。既往，氨茶堿為治療早產兒AOP的有效方法，能通過直接刺激呼吸中樞而調節呼吸，減少呼吸暫停發作次數，但實踐證實其安全范圍窄，不良反應較多[4]。2013年，枸櫞酸咖啡因在我國上市，證實其半衰期長、安全性高，現已成為早產兒AOP的首選療法[5]。本文探究短療程枸櫞酸咖啡因對AOP早產兒的治療作用及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月—2018年12月在我院治療的102例AOP早產兒作為本次研究對象，早產兒胎齡均≤34周，出生體質量均<1 500 g；排除嚴重呼吸窘迫綜合征、出生后重度窒息、先天性呼吸道畸形、遺傳代謝性疾病、體溫異常及心血管系統、中樞神經系統疾病的患兒等。采用隨機數字表法分為各51例的兩組，A組中男29例，女22例，胎齡26～33(29.34±3.65)周，出生體質量1 028～1 489(1 358±139)g；B組中男27例，女24例，胎齡27～34(29.42±3.59)周，出生體質量1 035～1 497(1 364±130)g。本研究經醫院倫理委員會的審批，所有早產兒家屬均簽署了知情同意書。

1.2 診斷標準

診斷參照《實用新生兒學(第4版)》[6]中標準，即：①呼吸暫停持續時間>20 s，或心率減慢<100次/min；②呼吸暫停發作次數≥3次/日，或6 h內持續發作2次，同時有面色青紫癥狀，伴肌張力及血氧飽和度降低。

1.3 治療方法

將兩組早產兒置于保溫箱中，動態監測早產兒的呼吸、心率、血氧飽和度等相關指標，并給予早產兒靜脈輸注營養、保暖、預防并發癥等常規處理措施；當出現呼吸暫停時，立即給予拍背、足底刺激等，并及時清除口腔分泌物，同時，根據早產兒實際情況給予吸氧等，以保證呼吸平穩。基于此：

A組給予枸櫞酸咖啡因(生產廠家：意大利阿爾法韋士曼制藥公司Alfa Wassermann S.P.A.，進口藥品注冊證H20130109，規格：1 mL：20 mg，批號：16571)治療，首次用藥劑量為20 mg/kg，靜脈滴注，24 h后調整用藥劑量為5 mg/kg，1次/日。

B組給予氨茶堿(生產廠家：河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41022458，規格：10 mL:0.25 g，批號：1611082)治療，首次用藥劑量為5 mg/kg，持續靜脈滴注30min，12 h后調整劑量為2 mg/kg，2次/日。兩組早產兒均連續用藥6 d，若未再發生呼吸暫停，則停藥，若呼吸暫停頻發，則改用呼吸機等輔助通氣治療。

1.4 觀察指標

①治療效果及住院時間、費用：記錄兩組早產兒用藥6 d內呼吸暫停發作次數、嚴重程度、呼吸暫停消失時間，呼吸機使用率、呼吸機使用時間、住院時間和住院費用，其中呼吸暫停嚴重程度共分為4級，分別記為1分(呼吸暫停但能自行恢復)、2分(呼吸暫停無法自行恢復，需氧氣刺激)、3分(呼吸暫停給氧無效，需有足夠足底刺激后恢復)、4分(呼吸暫停上述方法刺激無效，需行復蘇面罩加壓給氧)[7]。②肺功能及血氣分析指標：對比兩組早產兒肺功能(每分通氣量、潮氣量)與血氣分析指標(PaO2，PaCO2)的差異。③血β-內啡肽(β-EP)水平：抽取2.5 mL靜脈血，β-EP水平測定選擇放射免疫法。④不良反應發生情況：記錄兩組早產兒心動過速、血糖升高、支氣管肺發育不良、喂養不耐受、低鈉血癥、視網膜病的發生率。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組治療效果及住院時間、費用對比

用藥后，A組早產兒的呼吸暫停發作次數、嚴重程度、呼吸暫停消失時間，呼吸機使用率、呼吸機使用時間及住院費用優于B組(P<0.05)，但兩組的住院時間比較無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果及住院時間、費用對比

2.2 兩組肺功能及血氣分析指標對比

用藥6 d后，A組早產兒的每分通氣量、潮氣量及PaO2水平高于B組，PaCO2水平低于B組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組肺功能及血氣分析指標對比

2.3 兩組血β-EP水平對比

用藥前，A組與B組的血β-EP水平分別為(602.84±183.47)pg/mL、(608.92±174.96)pg/mL(χ2=0.171，P=0.864)；用藥6 d后，A組的血β-EP水平為(248.25±84.21)pg/mL，低于B組(429.06±124.85)pg/mL(χ2=8.574，P<0.001)，差異有統計學意義。

2.4 兩組不良反應發生情況對比

用藥期間，A組早產兒的心動過速、血糖升高、支氣管肺發育不良、喂養不耐受、低鈉血癥、視網膜病等總不良反應發生率低于B組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應發生情況對比

3 討 論

早產兒呼吸暫停為臨床上的常見病與多發病，在新生兒科的患病率約為20%，而在呼吸暫停患兒中以原發性多見，發生與早產兒呼吸系統發育不成熟有關[8]。早產兒AOP發病機制較為復雜，一般患兒胎齡越小、體質量越低，患病率越高[9]，有研究表明，胎齡34周的早產兒其AOP患病率約為7%，胎齡<29周的早產兒其AOP患病率高達98%[10]。若早產兒持續發生AOP，則有可能導致反射性心動過緩、低氧血癥等，使腦部供氧減少及腦發育異常，造成早產兒智能發育遲緩，甚至死亡等，因此，為減少AOP對早產兒的負面影響，改善早產兒的預后恢復，及時干預治療具有非常重要的意義[11]。目前，臨床上除了針對AOP的原發病處理，刺激足底、拍背等物理療法及輔助通氣等治療外，有效的藥物亦為控制早產兒AOP病情的主要手段。

納洛酮、多沙普倫、氨茶堿均為治療早產兒AOP的常用藥物，但納洛酮效果一般，臨床應用較少；多沙普倫雖療效較好，但因含有新生兒慎用的防腐劑苯甲乙醇，故僅為早產兒AOP的二線用藥。氨茶堿為甲基黃嘌呤類藥物，可通過增強中樞化學感受器對CO2敏感性而減少細胞內cAMP降解以提高積累，從而直接興奮呼吸中樞，促進膈肌收縮與增加心臟排血量，最終改善早產兒體內氧合狀態，降低AOP的臨床發生率[12]。然而，氨茶堿安全范圍較窄，血藥濃度達到5 mg/L方可生效，而>13 mg/L即可產生藥物毒性，使患兒出現喂養不耐受、心率加快等不良反應，一般需行血藥濃度監測，然而部分基層醫院并不具備此項條件，使其療效受到了不同程度的影響[13]。

枸櫞酸咖啡因亦為一種甲基黃嘌呤類藥物，其中有效成分咖啡因占比約50%，具有較強呼吸興奮作用，能有效增強膈肌收縮力，改善呼吸暫停癥狀，療效可靠。同時，本品半衰期長，血藥波動性小，生物利用度可達100%，一般半小時內即可發揮藥效，起效快速；此外，枸櫞酸咖啡因脂溶性高，腦脊液滲透快，患兒更易耐受，無劑量依賴性，通常劑量<50 mg/L早產兒很少出現喂養不耐受、心動過速、嚴重視網膜并等不良反應，在國外，枸櫞酸咖啡因現已基本取代氨茶堿成為AOP的首選治療藥物，并于2013年引入國內，且在AOP的治療中作用越來越重要[14-15]。Doyle等研究顯示，通過對患兒5年隨訪發現，經咖啡因干預后其動作協調障礙等后遺癥發生率顯著降低[13]。

在本次研究中發現，A組的呼吸暫停發作情況、呼吸機使用情況及住院時間、住院費用，肺功能及PaO2、PaCO2水平優于B組，不良反應發生率低于B組，提示枸櫞酸咖啡因安全可靠，能有效改善新生兒呼吸暫停癥狀，肺功能及體內缺氧狀態，對于加快AOP早產兒康復有重要的作用。β-EP在AOP的病理生理發病過程中有著關鍵作用，其能抑制呼吸中樞，降低腦對CO2敏感性，從而導致AOP反復發作，影響患兒生存質量及預后，研究報道，在早產兒臍帶血中血β-EP水平高于正常足月兒[16]。本文中，用藥后，A組的血β-EP水平低于B組及用藥前，提示枸櫞酸咖啡因有助于降低β-EP水平而減輕早產兒呼吸暫停癥狀，而β-EP水平監測亦可作為AOP的有效評價指標。

綜上所述，短療程枸櫞酸咖啡因為治療早產兒AOP的較理想治療方法，能有效緩解呼吸暫停癥狀，減少不良反應發生，但由于枸櫞酸咖啡因在我國上市時間不長，關于其對患兒遠期影響還需加大研究力度，通過擴大樣本，采用多維度、多中心的臨床研究以驗證其遠期療效，為早產兒的治療提供更為科學支持。