用微反應(yīng)器連續(xù)合成吡啶-N-氧化物工藝

韋永飛，黃永升，方紅新，姚洪濤，王知彩

（安徽國(guó)星生物化學(xué)有限公司，安徽省雜環(huán)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，安徽馬鞍山243100）

吡啶-N-氧化物為重要的有機(jī)合成中間體，在醫(yī)藥工業(yè)中常用于抗菌素如頭孢匹林等藥物的合成[1-4]，農(nóng)藥工業(yè)中主要用于合成下游產(chǎn)品敵草快的合成原料2-氯吡啶[5]。近年來(lái)，隨著百草枯和草甘膦市場(chǎng)的下滑，敵草快市場(chǎng)日益受到世界各國(guó)的廣泛關(guān)注，其原料2-氯吡啶的需求量不斷增加[6-7]。目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)2-氯吡啶的方法主要在釜式反應(yīng)器中進(jìn)行，吡啶經(jīng)氧化、氯化、還原得到，且產(chǎn)品收率不高[8-10]。

圖1 以吡啶為原料經(jīng)氧化、氯化、還原制備2-氯吡啶

吡啶的雙氧水氧化在常規(guī)的釜式反應(yīng)器中腐蝕嚴(yán)重，收率偏低，工藝操作復(fù)雜，并且存在一定的安全隱患[11]。

為了對(duì)傳統(tǒng)工藝進(jìn)行連續(xù)化改造，在前人研究的基礎(chǔ)上，作者采用G1型微反應(yīng)器為實(shí)驗(yàn)裝備，以吡啶、雙氧水和乙酸為原料制備吡啶-N-氧化物，考查了雙氧水濃度、反應(yīng)溫度、物料摩爾比、反應(yīng)停留時(shí)間等對(duì)吡啶-N-氧化物收率的影響，優(yōu)化了工藝參數(shù)，獲得最佳的合成條件，為其今后工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

G1微反應(yīng)器（美國(guó)Corning公司）；ARX400（400 MHz）核磁共振儀（瑞士 Bruker公司）；Saturn2100質(zhì)譜儀（美國(guó)Varian公司）；GC-2014氣相色譜儀（日本島津）；SHZ-3型水循環(huán)真空泵（河南鞏義市予華儀器設(shè)備有限公司）；ALC210.4分析天平（德國(guó)sartorius）；RV10數(shù)顯型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（德國(guó)IKA）。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程以氣相色譜檢測(cè)，色譜條件為:SE-54毛細(xì)管柱，檢測(cè)器溫度：270℃，進(jìn)樣器溫度：270℃，柱溫：80℃恒溫 3 min，30℃/min 升溫至 260℃，260℃保溫 5 min。

吡啶（自制，99%）；雙氧水（工業(yè)級(jí)，30%）；其余藥品為AR級(jí)試劑。

1.2 吡啶-N-氧化物的合成

以吡啶為原料經(jīng)雙氧水氧化反應(yīng)合成吡啶-N-氧化物的反應(yīng)方程式為：

圖2 吡啶氧化制備吡啶-N-氧化物

圖3 G1微反應(yīng)器實(shí)驗(yàn)流程

按圖3將微反應(yīng)器模塊串、并聯(lián)后，分別將計(jì)量的雙氧水和吡啶、醋酸溶液經(jīng)計(jì)量泵A和B打入G1微反應(yīng)器的a和b微反應(yīng)器模塊中預(yù)熱，再進(jìn)入c微反應(yīng)器模塊中混合并反應(yīng)，出g模塊結(jié)束。通過(guò)調(diào)節(jié)各原料的進(jìn)料量來(lái)控制物料反應(yīng)的摩爾比和反應(yīng)的停留時(shí)間。待系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，取樣分析。取樣時(shí)將反應(yīng)液減壓蒸餾出乙酸后，采用氯仿進(jìn)行萃取，分析下層有機(jī)相。

2 結(jié)果與討論

2.1 雙氧水濃度對(duì)氧化反應(yīng)影響

在反應(yīng)溫度70℃，吡啶∶雙氧水∶乙酸的摩爾比為1∶5∶8，反應(yīng)物料停留時(shí)間41 s條件下，考查雙氧水濃度為10%、15%、20%、25%、30%時(shí)對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)圖4。

提高雙氧水濃度，有利于吡啶氧化反應(yīng)，促進(jìn)吡啶-N-氧化物的生成。用10%雙氧水時(shí)，吡啶-N-氧化物的收率較低；隨著雙氧水濃度提高，產(chǎn)物收率增加；30%雙氧水時(shí)，吡啶-N-氧化物收率達(dá)到最大。出于安全考慮，沒(méi)有提高雙氧水濃度。

圖4 雙氧水濃度對(duì)氧化反應(yīng)的影響

2.2 溫度對(duì)氧化反應(yīng)影響

圖5 溫度對(duì)氧化反應(yīng)的影響

采用30%雙氧水時(shí)，在吡啶∶雙氧水∶乙酸的摩爾比為1∶5∶8，反應(yīng)停留時(shí)間為41 s條件下，考查反應(yīng)溫度為 40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃時(shí)對(duì)反應(yīng)的影響。圖5表明:隨著反應(yīng)溫度的升高，氧化能力增強(qiáng)，吡啶的轉(zhuǎn)化率提高；溫度過(guò)高，雙氧水分解為氧氣，氧化能力反而降低。選擇反應(yīng)溫度70℃為最佳。

2.3 物料摩爾比對(duì)氧化反應(yīng)影響

30%雙氧水，反應(yīng)溫度70℃，吡啶∶乙酸的摩爾比為1∶8，反應(yīng)物料停留時(shí)間為41 s，考查吡啶∶雙氧水的摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)圖6。

隨著雙氧水量的增加，氧化反應(yīng)能力增強(qiáng)，促進(jìn)吡啶的氧化。當(dāng)雙氧水量達(dá)到6倍吡啶摩爾量后，再增大雙氧水量，吡啶轉(zhuǎn)化率增加不明顯，且過(guò)量的雙氧水會(huì)降低其利用率，并增加廢液量。綜合考慮，吡啶∶雙氧水的摩爾比為1∶5。

圖6 物料摩爾配比對(duì)氧化反應(yīng)的影響

2.4 乙酸用量對(duì)氧化反應(yīng)影響

30%雙氧水，反應(yīng)溫度70℃，吡啶∶雙氧水的摩爾比1∶5，反應(yīng)物料停留時(shí)間為41 s，考查乙酸∶吡啶摩爾比對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)圖7。

圖7 乙酸用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響

在該反應(yīng)中，由于雙氧水和乙酸互溶，將乙酸氧化為過(guò)氧乙酸；過(guò)氧乙酸將吡啶氧化成吡啶-N-氧化物，乙酸起到一個(gè)相轉(zhuǎn)移氧化劑的作用。由圖7可知:隨著乙酸用量的增加，大量被氧化的乙酸重新進(jìn)入吡啶溶液中進(jìn)行氧化，氧化能力增強(qiáng)，吡啶轉(zhuǎn)化率增大。當(dāng)乙酸達(dá)到8倍吡啶摩爾量后，吡啶轉(zhuǎn)化率已達(dá)到最高值，因此，選擇的乙酸摩爾量為乙酸∶吡啶為8∶1。

2.5 停留時(shí)間對(duì)氧化反應(yīng)影響

30%雙氧水，反應(yīng)溫度70℃，吡啶∶雙氧水∶乙酸的摩爾比為1∶5∶8，考查物料停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)圖8。

圖8 停留時(shí)間對(duì)氧化反應(yīng)的影響

該反應(yīng)中物料的停留時(shí)間通過(guò)原料的進(jìn)料量來(lái)控制。當(dāng)原料吡啶的進(jìn)料量較低時(shí)，停留時(shí)間長(zhǎng)，吡啶在系統(tǒng)中幾乎完全轉(zhuǎn)化；按比例增加吡啶流量，反應(yīng)會(huì)因吡啶停留時(shí)間不足而轉(zhuǎn)化不完全，因而確定最佳停留時(shí)間為 30～60 s。

2.6 產(chǎn)品表征

1H NMR:d=8.17（d,J=7.2 Hz,2H）,7.61（d,J=7.34 Hz,1H）,7.42（dd,J=7.2 Hz,7.33 Hz,2H）。MS-EI,m/Z:96.02（M+H,100）.

3 結(jié)論

在微反應(yīng)器中可以連續(xù)合成吡啶-N-氧化物。最佳工藝條件：雙氧水濃度30%，吡啶∶雙氧水∶乙酸的摩爾比為1∶5∶8，反應(yīng)溫度70℃，反應(yīng)物料停留時(shí)間41 s，吡啶的轉(zhuǎn)化率為97.8%，產(chǎn)物吡啶-N-氧化物收率為96.6%。