堿催化法合成丙硫菌唑

溫蘭蘭，張先龍，徐道明，丁文龍

（安徽國星生物化學有限公司，安徽省雜環化學實驗室，安徽馬鞍山243100）

丙硫菌唑作為三唑硫酮類殺菌劑，具有廣譜的殺菌活性、良好的防治效果以及對環境安全、生態友好的特性，在農業生產中具有廣闊的應用前景。目前，丙硫菌唑的主要合成路線如圖1所示[1-12]。它的合成過程少則四個工段，多則十幾個工段，所以提高丙硫菌唑最后一步收率對整個工藝成本降低至關重要。最后一步反應氧化或者硫化，需要用到硫粉或者三氯化鐵。使用硫粉硫化或氧化，雖然工藝簡單，但反應過程有惡臭氣體硫化氫釋放（低濃度的硫化氫對眼、呼吸系統及中樞神經都有影響，吸入少量高濃度硫化氫可于短時間內致命，而且硫化氫對大氣污染嚴重，破壞環境），不利于生產環境和自然環境保護。三氯化鐵氧化法合成丙硫菌唑，反應副產鐵鹽的水洗將產生大量鐵鹽廢水，不易處理套用，如果放大生產，廢水量增加，不符合環保生產概念。因此開發丙硫菌唑的清潔合成工藝具有非常重要的意義。方法（5）合成工藝需要使用氫化鈉，氫化鈉化學反應活性很高，在潮濕空氣中能自燃，受熱或與酸類接觸即放出熱量和氫氣，與氧化劑能發生強烈反應，引發燃燒或爆炸，不適合工業化安全生產。

本文主要針對丙硫菌唑合成中使用硫粉、鐵鹽等氧化劑以及氫化鈉等危險品，產生含硫廢氣、鐵鹽廢水以及收率低的問題，提出一種工藝安全、清潔環保、高收率，同時聯產氯化鈉的合成路線，具有良好的工業應用前景。

圖1 丙硫菌唑合成路線Fig.1 Synthesis of prothioconazole

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

2-（1-氯環丙基）-1-（2-氯苯基）-3-（1,2,4-三唑烷-5-硫酮-1-基）-2-丙醇（原料a），自制（質量分數95%）；濃鹽酸，工業級（質量分數37%），開封市旭信化工有限公司；氫氧化鈉，工業級（質量分數99%），淄博環拓化工有限公司；甲醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚，均為分析純，國藥集團化學試劑有限公司。

液相色譜儀LC-20AT（日本島津公司）；1H NMR Bruker Avance II 500 MHz和13C NMR Bruker Avance III 125 MHz（北京布魯克科技有限公司）。

1.2 實驗步驟

合成路線如下所示：

向反應器中依次加入溶劑甲醇1 038 mL、原料a 346 g（1 mol）、氫氧化鈉 40 g（1 mol），然后通入空氣，35℃保溫反應4 h，采用液相色譜法監控反應程度。待反應完全后，40℃減壓濃縮。向濃縮殘余物中加水1 000 mL攪拌至殘余物完全溶解，然后加入200 mL甲苯攪拌萃取，上層有機相回收套用；加甲基叔丁基醚1 040 mL至下層水相，攪拌均勻，然后滴加37%鹽酸100 g（1 mol）調節pH為3左右，攪拌15～20 min。靜置10 min分液，下層水相減壓（-0.1 MPa）60℃下濃縮，水相回收套用，殘液降至室溫析晶，抽濾得到氯化鈉濕品60 g，烘干后可用于其他反應的冰鹽浴，濾液稀釋后生化處理；上層有機相減壓（-0.1 MPa）40℃下濃縮，然后加入甲苯172 mL到殘余物中，升溫到90℃左右使殘余物完全溶解，再攪拌30 min，冷卻析晶至室溫，抽濾，濾餅60℃左右烘6～8 h，得到含量≥98%的丙硫菌唑316.4 g，折百收率90.1%。產品結構經1H NMR、13C NMR和MS檢測確定，LC色譜檢測含量98%。

1H NMR （500 MHz,CDCl3）,δ：7.85 （s,1H）,7.52（dd,J=7.2,2.0 Hz,1H）,7.36 （dd,J=7.4,1.7 Hz,1H）,7.21（qd,J=7.3,3.8 Hz,2H）,4.79（d,J=14.6 Hz,1H）,4.49（d,J=14.6 Hz,1H）,4.17（s,1H）,3.62（d,J=14.1 Hz,1H）,3.19（d,J=14.1 Hz,1H）,0.93-0.75（m,4H）.

13C NMR （125 MHz,CDCl3），δ：165.63,137.52,135.28,133.94,133.47,129.45,128.18,126.48,76.83,53.81,45.51,38.43,11.25,11.25.

MS:[M+H]+,calcd:m/z=344.02,found:m/z=344.03.

2 結果與討論

2.1 溶劑用量的影響

溶劑的選擇既要溶解原料a，促進其氧化反應，又要對氫氧化鈉有一定的溶解度，促進生成的丙硫菌唑及時變成丙硫菌唑鈉鹽，促進反應向生成丙硫菌唑方向進行。綜合考慮，選擇甲醇作為反應溶劑，分別試驗不同甲醇用量對丙硫菌唑收率和含量的影響，結果如表1。甲醇體積為原料a質量的3倍時，反應收率較高。

表1 溶劑用量對收率及含量的影響Tab.1 Effect of solvent dosage on the reaction

2.2 催化劑用量的影響

丙硫菌唑在堿性條件下比較穩定，可與氫氧化鈉反應生成丙硫菌唑鈉鹽，防止兩分子丙硫菌唑偶聯產生過氧化物，從而提高氧化反應收率與丙硫菌唑純度。試驗了不同氫氧化鈉用量對氧化反應的影響，結果如表2。氫氧化鈉與原料a的合適摩爾比為1，當摩爾比小于1時，反應不充分；摩爾比大于1，氫氧化鈉過量，抑制丙硫菌唑鈉鹽的生成。

表2 催化劑用量對收率及含量的影響Tab.2 Effect of catalyst dosage on the reaction

2.3 反應溫度的影響

反應溫度太低，氧化反應不充分，反應時間延長，丙硫菌唑純度降低；反應溫度升高，副反應增多，反應收率和產品純度降低。為了得到最佳反應溫度，在合適的催化劑、溶劑條件下，考查了反應溫度和丙硫菌唑收率、含量的關系，試驗結果如表3所示。從表3可以看出，合適的反應溫度為35℃。

表3 反應溫度對收率及含量的影響Tab.3 Effect of different temperature on the reaction

2.4 反應時間的影響

根據試驗，反應時間為3 h時，反應進行不完全，收率較低；反應時間增加到5 h，由于副反應發生較多，收率反而略有下降，結果見表4。從表4可看出，合適的反應時間為4 h。

表4 反應時間對收率及含量的影響Tab.4 Effect of different time on the reaction

2.5 萃取溶劑的影響

反應結束，向濃縮殘余物中加水攪拌至殘余物完全溶解，然后加入溶劑洗滌萃取提純水相丙硫菌唑鈉鹽，通過萃取洗去未反應的原料a、反應產生的有機副產物和微量未成鹽的丙硫菌唑，嘗試了乙酸乙酯、甲苯、石油醚、甲基叔丁基醚等溶劑，試驗結果見表5。結果表明，甲苯萃取的丙硫菌唑收率和純度均較高。

表5 萃取劑對收率及含量的影響Tab.5 Effect of extraction solvent on the reaction

3 結論

（1）丙硫菌唑合成中，堿催化劑氫氧化鈉與丙硫菌唑反應生成鈉鹽，能有效促進氧化反應進行。

（2）當在原料a∶氫氧化鈉=1∶1，甲醇/原料a（V/m）=3，空氣過量，反應溫度35℃，反應時間4 h等條件下反應，反應后處理采用甲苯萃取反應雜質，甲基叔丁基醚萃取水相反應產物，在甲苯中重結晶得到丙硫菌唑，得到的產品丙硫菌唑含量≥98%，折百收率≥90%。

（3）反應中使用的溶劑甲醇、甲苯、甲基叔丁基醚通過簡單蒸餾后可以回收套用，操作簡單，反應條件溫和，適合工業化生產。