新型抗帕金森伊曲茶堿藥物的合成工藝

周筱倩，張賽婷，潘傳善，梅安江，董術(shù)播，伍智敏，柯中爐

（臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院生化制藥研發(fā)中心，浙江臺(tái)州318000）

由日本Kyowa HakkoKogyo株式會(huì)社研發(fā)的伊曲茶堿（Istradefylline）藥物是一種新型抗帕金森病藥物，能夠選擇性地阻斷腦部的腺苷A2a受體，通過阻斷受體在紋狀體及蒼白球來表達(dá)對(duì)帕金森氏病的治療作用，與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用，能夠延長(zhǎng)后者的作用時(shí)間，改善患者的運(yùn)動(dòng)困難癥狀[1-3]，其于2013年5月在日本上市，是首個(gè)以腺苷A2a受體抑制劑來治療帕金森的藥物。目前文獻(xiàn)已報(bào)道合成伊曲茶堿藥物合成路線見圖1、圖2。關(guān)鍵中間體5（1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶）由1,3-二乙基脲與氰乙酸為起始原料，經(jīng)過環(huán)合、亞硝化、還原反應(yīng)得到[4]。以中間體5合成伊曲茶堿主要有3條路線，路線一：中間體5先經(jīng)過酰化、環(huán)合與甲基化反應(yīng)得到化合物8，8和二苯二硫醚反應(yīng)合成中間體9，與3,4-二甲氧基苯乙烯基硼酸經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)合成伊曲茶堿[5]，或者是化合物8在氯化亞銅和醋酸亞銅等金屬催化下與1,2-二甲氧基-4-乙烯基苯經(jīng)過Heck反應(yīng)合成伊曲茶堿[6]。路線一需要用到昂貴的金屬催化劑，相對(duì)成本比較高；路線二：中間體5和3,4-二甲氧基肉桂醛在溴化二甲基溴化锍（BDMS）作用下直接合成中間體11,然后再經(jīng)過甲基化得到產(chǎn)品伊曲茶堿[7]。本路線用到BDMS成本也比較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；路線三：中間體5先與3,4-二甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)，再經(jīng)過環(huán)合、甲基化反應(yīng)合成產(chǎn)品伊曲茶堿[8]。本路線用到的都是常用試劑，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單易行，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。本文在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，合成路線見圖3，對(duì)伊曲茶堿合成的縮合、成環(huán)和甲基化反應(yīng)等工藝條件進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化，中間體5通過“一鍋煮”法直接合成中間體10，省去了中間產(chǎn)物的分離步驟，提高了收率，而且甲基化反應(yīng)選用了環(huán)境友好試劑碳酸二甲酯替代碘甲烷或硫酸二甲酯，提高了制備工藝的經(jīng)濟(jì)性與環(huán)保性。

圖1 關(guān)鍵中間體5的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

圖2 伊曲茶堿合成路線（文獻(xiàn)）

圖3 伊曲茶堿合成路線（本文）

ZF-20D暗箱式紫外分析儀（上海顧村光電儀器廠）；1260RRLC/500-MS離子阱液質(zhì)聯(lián)用儀（美國(guó)Agilent公司）；AVANCEⅢ型核磁共振波譜儀（500 MHz，瑞士Bruker公司）；FT-IR200傅立葉紅外光譜分析儀（美國(guó)尼高力儀器公司）；LC-20A高效液相色譜（配紫外檢測(cè)器，日本島津Shimadzu公司）；WRS-2A數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司）；DF101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義予華儀器有限公司）；RE-2000B旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海亞榮生化儀器廠）。

丙二酸、哌啶、吡啶、鹽酸、氫氧化鈉、保險(xiǎn)粉、二氯甲烷、碳酸鈉、碳酸氫鈉（分析純，杭州化學(xué)試劑有限公司）；3,4-二甲氧基苯甲醛、碳酸二甲酯、1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶、四丁基溴化銨（分析純，阿拉丁試劑（上海）有限公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 3,4-二甲氧基肉桂酰氯的合成

在250 mL三口燒瓶中加入3,4-二甲氧基肉桂酸（按文獻(xiàn)[9]方法合成）51.5 g（0.25 mol）、60 mL 氯化亞砜以及幾滴DMF，回流反應(yīng)1 h，通過減壓回收氯化亞砜，合成3,4-二甲氧基肉桂酰氯54.98 g，收率98%。

1.2.2 （E）-8-（3,4-二甲氧基苯乙烯基）-1,3-二乙基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮（10）的合成

在250 mL三口燒瓶中加入化合物（5）19.82 g（0.1 mol）、吡啶 30 mL、二氧六環(huán) 30 mL，攪拌，將 3,4- 二甲氧基肉桂酰氯27.21 g（0.12 mol）溶于50 mL二氧六環(huán)中并倒入恒壓滴液漏斗，再往反應(yīng)瓶里面慢慢滴加，控制反應(yīng)溫度20℃以下，約30 min滴加完畢。繼續(xù)控溫20℃～25℃反應(yīng)過夜，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)體系加入1 mol/L NaOH溶液，將反應(yīng)溫度升至回流，環(huán)合反應(yīng)2.5 h，反應(yīng)完畢，降至室溫，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，冰浴下析出白色固體，減壓過濾，濾餅用蒸餾水洗滌2～3次，真空下烘干，得白色固體化合物（10）24.3 g，產(chǎn)率為65.3%，HPLC面積歸一法測(cè)定純度98.3%。mp:266℃～268℃（文獻(xiàn)報(bào)道 267℃～268℃）。ESI-MS（m/z）:372.18[M+H]+。

1.2.3 伊曲茶堿的合成

在250 mL三口燒瓶中加入化合物（10）9.31 g（0.025 mol）、120 mL的DMF，溶解，然后加入無水碳酸鉀9.6 g和碳酸二甲酯5.40 g（0.06 mol）、四丁基溴化銨1.0 g，控溫120℃下反應(yīng)2.5 h，反應(yīng)完畢，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓回收DMF，向濃縮物中加入150 mL蒸餾水，冰浴下攪拌0.5 h，減壓抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌2～3次，再用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥得到7.23 g伊曲茶堿產(chǎn)品，產(chǎn)率75.8%，HPLC面積歸一法測(cè)定純度99.2%。mp:190℃～192℃ （文獻(xiàn)報(bào)道 190℃～191℃）；ESI-MS（m/z）:385.20[M+H]+;1H-NMR（ 400 MHz,CDCl3）,δ:7.84（ d,J=15.6 Hz,1H,CH）,7.23（ dd,J1=1.9 Hz,J2=8.4Hz,3H,Ar-H）,7.10（d,J=1.9 Hz,1H,Ar-H）,6.95（d,J=8.4 Hz,1H,Ar-H）,6.78（ d,J=15.6Hz,1H,CH）,4.25（ q,2H,CH2）,4.09（q,2H,H2）,4.06 （s,3H,NCH3）,3.96 （s,3H,OCH3）,3.93（ s,3H,OCH3）,1.39（ t,3H,CH3）,1.26（ t,3H,CH3）.

2 結(jié)果與討論

2.1 不同堿對(duì)成環(huán)反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件與1.2.2相同，考查不同堿對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表1 不同堿對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響

由表1可以看出，三乙胺、吡啶、哌啶等有機(jī)堿環(huán)合反應(yīng)效果都不是很理想。碳酸鈉與碳酸氫鈉因其堿性較弱，產(chǎn)率也不高。利用堿性較強(qiáng)的氫氧化鈉溶液環(huán)合反應(yīng)效果最理想，故選用氫氧化鈉溶液作為反應(yīng)堿比較合適。

2.2 碳酸二甲酯用量對(duì)甲基化反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件與1.2.3相同，考查碳酸二甲酯用量對(duì)甲基化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。

表2 碳酸二甲酯用量對(duì)甲基化反應(yīng)的影響

由表2可以看出，隨著n（碳酸二甲酯）∶n（10）摩爾比不斷提高，甲基化反應(yīng)產(chǎn)率也不斷提高，當(dāng)達(dá)到2.4∶1.0時(shí)，進(jìn)一步提高摩爾比，產(chǎn)率基本不變。故n（碳酸二甲酯）∶n（10）摩爾比選2.4∶1.0比較合適。

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)甲基化反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件與1.2.3相同，考查不同反應(yīng)溫度對(duì)甲基化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)甲基化反應(yīng)的影響

由表3可以看出，隨著反應(yīng)溫度升高產(chǎn)率也越來越高，當(dāng)溫度達(dá)到120℃時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最大，隨后隨溫度升高產(chǎn)率下降，而且溫度越高產(chǎn)率下降越快，原因可能是由于溫度高發(fā)生了開環(huán)等副反應(yīng)。因此，甲基化反應(yīng)溫度120℃比較合適。

3 結(jié)論

以1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶為起始原料先與3,4-二甲氧基肉桂酰氯進(jìn)行N-酰基化反應(yīng)，再在堿作用下環(huán)合反應(yīng)，然后和碳酸二甲酯發(fā)生甲基化反應(yīng)制備得到伊曲茶堿，本路線所用均為常用試劑，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單易行，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本文對(duì)伊曲茶堿合成的縮合、成環(huán)和甲基化反應(yīng)等工藝條件進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化，1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶（化合物5）通過“一鍋煮”法直接合成（E）-8-[2-（3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1,3二乙基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮（化合物10），省去了中間產(chǎn)物的分離，提高了收率，而且甲基化反應(yīng)選用了環(huán)境友好試劑碳酸二甲酯替代碘甲烷或硫酸二甲酯，提高了制備工藝的經(jīng)濟(jì)性與環(huán)保性。