煙酸合成及應(yīng)用研究進(jìn)展

王 佳，吳李瑞，史玉龍，汪嬌，劉典典

（安徽國星生物化學(xué)有限公司，安徽省雜環(huán)化學(xué)實驗室，安徽馬鞍山243100）

煙酸屬于維生素B3，又稱為尼克酸、抗癩皮病因子，分子式：C6H5NO2，化學(xué)名稱3-吡啶甲酸，熱穩(wěn)定性好，能升華，工業(yè)上常采用升華法提純煙酸。煙酸外觀為白色或微黃色晶體，可溶于水，主要存在于動物內(nèi)臟、肌肉組織，水果、蛋黃中也有微量存在，是人體必需的13種維生素之一，屬于維生素B族。

目前，煙酸主要用于飼料添加劑，可提高飼料蛋白的利用率，提高奶牛產(chǎn)奶量及魚、雞、鴨、牛、羊等禽畜肉產(chǎn)量和質(zhì)量。煙酸還是一種應(yīng)用廣泛的醫(yī)藥中間體，以其為原料，可以合成多種醫(yī)藥，如尼可剎米和煙酸肌醇酯等。此外，煙酸還在發(fā)光材料、染料、電鍍行業(yè)等領(lǐng)域發(fā)揮著不可替代的作用[1-3]。

1 煙酸合成方法

1867年第一次在實驗室里合成煙酸，但直到二十世紀(jì)30年代煙酸才真正實現(xiàn)工業(yè)化。最初工業(yè)化通過氧化尼古丁合成煙酸，后大多采用喹啉、2-甲基-5乙基吡啶和3-甲基吡啶等烷基吡啶為原料，經(jīng)化學(xué)或電化學(xué)氧化合成煙酸。

從合成方法分類，一般分為以硝酸、高錳酸鉀等作為氧化劑的試劑氧化法，以氨氣和空氣作為氧化劑的氨氧化法，空氣直接氧化法，電解氧化法，生物轉(zhuǎn)化法和吡啶羥基化法等。從主要原料分類，有尼古丁、6-羥基喹啉、萘、吡啶、吡啶-3-甲醛、3-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶，目前應(yīng)用較廣的是3-甲基吡啶路線。

1.1 烷基吡啶直接氧化方法

1.1.1 硝酸氧化法

以硝酸為氧化劑，在鈦材管式反應(yīng)器中通入硝酸水溶液和MEP的混合物，在330℃、29 MPa反應(yīng)8 h再分離、精制得到煙酸純品。

該法由于氧化劑來源廣泛、操作靈活、容易控制、一次性投資少等優(yōu)點在早期得到發(fā)展。但由于其存在氧化劑耗量大，反應(yīng)條件苛刻，設(shè)備機(jī)械性能和耐腐蝕性能要求高，“三廢”產(chǎn)量較大，收率較低，產(chǎn)品外觀和質(zhì)量較差，成本高等缺點，不適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。美國、西歐、日本等工業(yè)發(fā)達(dá)國家已淘汰此法。

1.1.2 空氣氧化法

空氣氧化法以空氣作為氧化劑直接氧化3-甲基吡啶合成煙酸，因其效率高、成本低的特點近年來備受關(guān)注。這一方法最早是在加有催化劑的烷基吡啶中通入空氣進(jìn)行氧化反應(yīng)，后來改進(jìn)為以3-甲基吡啶為原料，在固定床反應(yīng)器中，在350℃～400℃下氣固相催化氧化反應(yīng)3 h合成煙酸。催化劑可以長期套用，通過空氣直接氧化3-甲基吡啶得到煙酸，經(jīng)濟(jì)性較好，如果能提高單程轉(zhuǎn)化率，將成為一種成本低、效率高的生產(chǎn)工藝，其核心在于高效、低成本、壽命長的催化劑開發(fā)，目前大都停留在實驗室研究階段，尚未有成功實施產(chǎn)業(yè)化的報道[4]。

1.1.3 電解氧化法

電解氧化法因其條件溫和、氧化劑價格低廉、毒性及污染小、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點，在生產(chǎn)上應(yīng)用較為廣泛。與化學(xué)氧化法相似，常以烷基吡啶類化合物為原料，經(jīng)電化學(xué)氧化合成煙酸，但不足之處在于電解效率低，主要是因為電解槽所用隔離膜選擇滲透性差，使該法工業(yè)生產(chǎn)受到較大限制[5]。

1.2.3 氰基吡啶水解法

1.2.1 氨氧化法

該法以3-甲基吡啶或MEP為原料，在催化劑床層中與氨和氧氣按一定比例進(jìn)行氣固相催化氧化，生成3-氰基吡啶，水解純化得到煙酸。該工藝使3-甲基吡啶的單程轉(zhuǎn)化率提高到99%，3-氰基吡啶水解制備煙酸的選擇性也提高到99%。

氨氧化法原料是吡啶堿生產(chǎn)過程中產(chǎn)出比例最高的副產(chǎn)物——3-甲基吡啶，價格低廉，來源廣泛，且反應(yīng)條件相對溫和，在常壓或低壓條件下即可進(jìn)行，生產(chǎn)安全可靠，現(xiàn)有技術(shù)單程轉(zhuǎn)化率較高，選擇性較好，得到的產(chǎn)品純度高，可實現(xiàn)連續(xù)化合成，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，已成為目前工業(yè)上制備煙酸應(yīng)用最廣泛的方法之一。其不足之處在于需要在300℃以上的溫度下反應(yīng)，且包含氨氧化和水解兩個步驟，在一定程度上提高了設(shè)備投資和生產(chǎn)成本[6]，見圖1。

圖1 氨氧化法工藝流程

1.2.2 生物合成法

腈的酶法水解有著化學(xué)方法無可比擬的優(yōu)越性，具有效率高、選擇性好、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境污染小、成本低、產(chǎn)物光學(xué)純度高等優(yōu)點，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向。

瑞士Lonza公司已將酶催化法合成B族維生素?zé)熕釋崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。日本京都大學(xué)山田秀明等以Rhodococcas rhodochrous J1菌生產(chǎn)煙酸（Mathewet al.,1988）。隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展和日益嚴(yán)峻的環(huán)境形勢，以生物轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)化學(xué)品成為當(dāng)今綠色化學(xué)發(fā)展趨勢，因此，采用生物法生產(chǎn)煙酸具有良好的發(fā)展前景[7]。

綜上所述，試劑氧化法因“三廢”高、能耗大、成本高，成為趨于淘汰的工藝；液相氧化法雖然減少了“三廢”排放，但單程轉(zhuǎn)化率過低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；氨氧化法是應(yīng)用較廣泛的方法，但隨著技術(shù)革新，這一工藝競爭力逐漸下降；空氣氧化法如果能開發(fā)高效、壽命長、價格低廉的催化劑，有望取代氨氧化法；電解氧化法是較為前沿的煙酸合成技術(shù)，但距離實現(xiàn)工業(yè)化目標(biāo)還有很長的路要走；生物轉(zhuǎn)化法目前應(yīng)用逐漸增加,具有一定的市場競爭力。

2 煙酸的應(yīng)用

尼可剎米化學(xué)名稱是N,N-二乙基煙酰胺，用于中樞性呼吸及循環(huán)衰竭、麻醉藥以及其他中樞抑制類藥物的中毒，合成路線見圖2。

圖2 尼可剎米合成路線

煙酸先與二乙胺成鹽，再在三氯氧磷作用下脫水生成鹽酸尼可剎米，經(jīng)氫氧化鈉中和，有機(jī)溶劑萃取，減壓蒸餾，得到尼可剎米，產(chǎn)品總收率82%。

2.1.2 煙酸肌醇酯

煙酸肌醇酯化學(xué)名稱為六煙酸-順-1，2，3，5-反-4，6-環(huán)己烷，又被稱為肌醇煙酸酯、煙肌酯、煙酸肌醇、肌醇六煙酸酯、心血通注射液等，具有降低膽固醇、擴(kuò)張末梢血管作用，可用于治療高膽固醇血癥及動脈粥樣硬化癥。臨床上現(xiàn)用于高脂血癥、冠心病、各類末梢血管障礙性疾病（如閉塞性動脈硬化癥、肢端動脈痙攣癥、凍傷、血管性偏頭痛等）的輔助治療。合成路線見圖3。

圖3 煙酸肌醇酯的合成路線

煙酸肌醇酯以煙酸、三氯氧磷、肌醇為原料，先將煙酸與三氯氧磷反應(yīng)制得煙酸酰氯,然后再與肌醇反應(yīng)，得到粗品。粗品精制后得到產(chǎn)品[8]。

2.1.3 滅脂靈

滅脂靈化學(xué)名稱為1,1,1-三甲醇基代庚烷三煙酸酯，具有降低膽固醇、甘油三酯，治療動脈硬化和閉塞以及高血壓等功能，同時對治療凍瘡、耳鳴、重聽、美尼爾氏癥以及各種末梢血管障礙癥等具有十分良好的輔助作用[9]，合成路線見圖4。

2.1 煙酸在醫(yī)藥合成領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1.1 尼可剎米

2.2 煙酸作為助劑的應(yīng)用

2.2.1 食品添加劑

煙酸屬于維生素B族，參與人體的脂質(zhì)代謝、氧化過程和無氧分解過程。煙酸可以由體內(nèi)的色氨酸轉(zhuǎn)化生成，人體一般不易發(fā)生煙酸缺乏癥，但是當(dāng)主食不含煙酸，或是主食中存在分解煙酸的物質(zhì)時，易引發(fā)由于缺乏煙酸而造成的粗皮膚病。因此，煙酸被廣泛應(yīng)用于面食加工、乳制品和玉米粉的制作。在食品中加入一定量的煙酸可以有效預(yù)防缺乏該類病癥的發(fā)生。

2.2.2 飼料添加劑

煙酸是動物生長發(fā)育不可缺少的一種物質(zhì)，谷物類飼料中的煙酸主要以結(jié)合態(tài)的形式存在，動物很難將其吸收，所以需要人工向飼料中添加合成煙酸。

向飼料中加入適量的煙酸，喂養(yǎng)仔豬（雞）能使其迅速增加重量。給產(chǎn)蛋雞喂養(yǎng)煙酸類飼料，能提高其產(chǎn)蛋率，并且使雞蛋中也含有一定的煙酸，營養(yǎng)價值有所提高[9]。

2.2.3 活性染料

近年來，因為煙酸能使纖維的染色持久、適用范圍廣、均勻性好，所以煙酸在染料行業(yè)表現(xiàn)突出，成為多種活性染料的中間體。1984年，日本化藥公司推出了一款弱堿性的煙酸三嗪活性染料，染色效果極佳，市場反響非常好。

2.2.4 日用化學(xué)工業(yè)品

在日用化學(xué)品工業(yè)中，煙酸能與其他日用化工原料一起配制成性能優(yōu)異的產(chǎn)品，如染發(fā)助劑、洗滌劑等[10]。

2.2.5 煙酸的其他用途

煙酸是重要的化工助劑和緩蝕抑制劑，在感光材料中可以作為抗氧化劑和抗灰霧劑。在電鍍時，煙酸也是極佳的光亮添加劑，在每升電鍍液中只要添加1～10 g煙酸就有顯著的效果。

3 結(jié)束語

隨著煙酸合成技術(shù)研究及其下游產(chǎn)品開發(fā)的不斷深入，煙酸及其衍生物在醫(yī)藥和精細(xì)化工領(lǐng)域的應(yīng)用日漸增長，其重要性也逐漸凸顯出來。只有不斷擴(kuò)大煙酸的生產(chǎn)規(guī)模，改進(jìn)其生產(chǎn)工藝，才能使我國的煙酸行業(yè)在激烈的市場競爭中處于優(yōu)勢地位。