局限期食管小細胞癌治療方法及預后分析

吳小源，李 雪，王建華

(鄭州大學附屬腫瘤醫院、河南省腫瘤醫院放療科，河南 鄭州 450008)

食管癌的組織學類型以鱗癌為多見，其中小細胞癌的發生率約占同期食管癌的0.05%～2.40%[1]。食管小細胞癌的惡性程度較高，預后較差，其5 a生存率僅為7.9%～12.2%，顯著低于食管鱗癌的5 a生存率[2]。由于食管小細胞癌的發生率低，目前尚無隨機對照研究報道，因此最佳治療模式仍存在爭議。本研究回顧性分析61例局限期食管小細胞癌患者的臨床資料，分析其治療方案及預后影響因素，以期為臨床治療選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組2011年1月至2017年12月在鄭州大學附屬腫瘤醫院就診的經胃鏡或手術病理證實的局限期食管小細胞癌患者61例，其中男45例，女16例；年齡41～72歲，中位年齡65歲；腫瘤部位：胸上段7例，胸中段41例，胸下段13例；病變長度1.0～7.5 cm，中位長度3.5 cm；單純型小細胞癌48例，混合型小細胞癌13例(伴腺癌成分12例，伴鱗癌成分1例)。全組患者治療前均行食管造影，頸部、胸部及上腹部增強CT掃描，內鏡，頭顱MRI，全身骨掃描等檢查確定臨床分期。活檢標本或手術切除標本分別由2位有經驗的病理科醫生獨立判斷后得到組織學診斷，常規行免疫組化檢測。臨床分期按照美國退伍軍人肺癌協會(VALSG)分期標準進行，病灶累及范圍未超過區域淋巴結為局限期，超過該范圍為廣泛期。

1.2 治療方法全組61例患者中，手術治療49例，未手術治療12例。手術治療組包括單純手術18例、手術+化療28例、手術+放療+化療3例。未手術治療組包括放療+化療7例、單純化療5例。接受化療組43例，未接受化療組18例。

1.2.1 手術 采用經右胸入路食管腫瘤切除術28例，病變位于胸中下段且無上縱隔腫大淋巴結采用經左胸入路食管腫瘤切除術21例，所有患者均常規行二野淋巴結清掃和食管胃頸部吻合。

1.2.2 化療 32例患者采用EP方案，具體為依托泊苷80 mg·m-2，第1～5天持續靜脈滴注；順鉑75 mg·m-2，分3～4 d靜脈滴注，每3周為1周期。11例患者采用PF方案，具體為5-氟尿嘧啶500 mg·m-2，第1～5天持續靜脈滴注；順鉑75 mg·m-2，分3～4 d靜脈滴注，每3周為1周期。

1.2.3 放療 采用6 MV-X線三維適形或調強放療技術，均為常規分割，2 Gy/次，5次/周。未手術患者放療總劑量為40～70 Gy，手術患者放療總劑量為40～50 Gy。95% PTV接受處方劑量。

1.4 生存結果末次隨訪時間為2018年5月1日，失訪2例，隨訪率96.7%。全組61例患者的1、2、3 a總生存率分別為66.0%、35.5%、22.8%，中位生存時間為17.7個月(圖1)。接受化療組與未接受化療組患者的1、2、3 a總生存率分別為72.2%、47.7%、29.5%和44.3%、38.0%、25.3%，中位生存時間分別為22.2個月和12.1個月(P=0.011)。不同性別、年齡、病變部位、腫瘤長度、病理類型及是否手術與生存情況無關(P>0.05，表1)。

圖1 61例食管小細胞癌患者的生存曲線

1.5 治療失敗情況截止隨訪日期，全組治療失敗患者共44例，局部復發13例(21.3%)，包括吻合口復發3例(4.9%)、縱隔淋巴結轉移9例(14.8%)、吻合口復發合并縱隔淋巴結轉移1例(1.6%)；遠處轉移38例(62.3%)，包括肝轉移27例(44.3%)、肺轉移16例(26.2%)、骨轉移11例(18.0%)、腦轉移1例(1.6%)；其中局部復發合并遠處轉移患者7例。

3 討論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，新發病例約占全球的50%，其發病率和死亡率分別居惡性腫瘤的第5位和第4位，其病理學類型90%以上為鱗癌[3]。小細胞癌是一種低分化的神經內分泌腫瘤，多數發生在肺組織，肺外組織的發生率僅為5%，其中食管是肺外小細胞癌發生最常見的部位之一。與食管鱗癌相比，食管小細胞癌侵襲性更強，惡性程度更高，很容易出現早期遠處轉移，因此預后極差。本研究結果顯示，全組61例患者的1、2、3 a總生存率分別為66.0%、35.5%、22.8%，中位生存時間為17.7個月，明顯低于食管鱗癌[4]。

表1 61例食管小細胞癌患者預后的單因素分析結果

手術是治療食管鱗癌的重要手段之一，但其在食管小細胞癌治療中的地位尚未明確。張百華等[5]分析了經手術治療的109例食管小細胞癌患者，結果顯示根治性切除患者的中位生存時間為16.0個月，5 a總生存率為14.6%，明顯優于姑息手術及探查手術患者，同樣優于未手術治療患者的中位生存時間，單因素分析顯示手術影響預后。Chen等[6]的研究結果顯示手術治療在單因素和多因素分析中均是局限期食管小細胞癌的預后影響因素。張唐娟等[7]研究發現，在206例局限期食管小細胞患者中，手術組與未手術組的5 a生存率分別為12%和4%，中位生存時間分別為27.7個月和16.2個月(P=0.007)，推薦臨床上符合手術指征的患者仍首選手術治療。而呂紀馬等[8]回顧性分析了126例食管小細胞癌患者，其中手術組84例，未手術組42例，2組的中位生存時間分別為13.0個月和9.5個月，差異無統計學意義(P=0.16)，表明手術不是食管小細胞癌的獨立預后因子。本研究中，手術組與未手術組患者的1、2、3 a總生存率分別為64.2%、38.4%、23.0%和72.7%、33.1%、21.2%，中位生存時間分別為16.4個月和25.2個月，差異無統計學意義(P=0.311)，與呂紀馬等[8]的研究結果類似。

食管小細胞癌是一種全身性疾病，惡性程度高，極易出現淋巴結轉移及血行轉移，就診時約有40%～60%的患者已屬廣泛期，因此全身化療在食管小細胞癌的治療中具有極其重要的作用。呂紀馬等[8]的研究顯示，接受化療組與未接受化療組的中為生存時間分別為14.5個月和5.2個月，差異有統計學意義(P<0.05)，多因素分析亦表明是否接受化療為食管小細胞癌的獨立預后影響因素。張百華等[5]研究發現，局限期食管小細胞癌術后接受化療組的中位生存時間為17.0個月，未接受化療組的中位生存時間僅為7.0個月，差異有統計學意義(P=0.005)。本研究結果顯示，接受化療組與未接受化療組患者的1、2、3 a總生存率分別為72.2%、47.7%、29.5%和44.3%、38.0%、25.3%，中位生存時間分別為22.2個月和12.1個月，差異有統計學意義(P=0.011)，與文獻[5,8]報道一致。目前關于食管小細胞癌患者化療周期數仍缺乏大樣本、前瞻性研究。王軍等[9]的研究結果顯示，化療≥4周期患者總生存率明顯優于<4周期患者，因此推薦食管小細胞癌應至少化療4周期。

目前，治療局限期食管小細胞癌應采用以化療為基礎的綜合治療，放療聯合化療已經被認為是一種有效的治療手段。Meng等[10]報道了127例食管小細胞癌患者，其中放、化療組73例，手術聯合化療組54例，放、化療組的中位生存時間為33個月，優于手術聯合化療組的17.5個月(P=0.02)。呂紀馬等[8]的研究結果顯示，手術聯合化療或放、化療與單純放、化療在中位生存時間、局部復發率方面均無明顯差異。因此，對于體質差、合并基礎病較多或拒絕手術治療的局限期食管小細胞癌患者應采用放療聯合化療的治療方案。

文獻[11]報道，食管小細胞癌極易出現遠處轉移，主要為表現為肺轉移和肝轉移，而腦轉移不常見，遠低于小細胞肺癌2 a 50%以上的發生率。宋巖等[12]研究發現，在138例局限期食管小細胞中，有78.9%的患者在治療過程中出現遠處轉移，其中肝轉移48例(34.8%)、鎖骨上淋巴結轉移40例(29.0%)、肺轉移20例(20.3%)，未發現腦轉移患者。王軍等[9]的研究結果同樣顯示，食管小細胞癌的遠處轉移以肝、肺、骨等部位常見，腦轉移率僅為7.4%。本研究中肝臟轉移率為44.3%，肺轉移率為26.2%，腦轉移率為1.6%，與文獻[9,12]報道一致。

總之，局限期食管小細胞癌預后差，治療應采用在化療基礎上聯合手術或放療的綜合治療。