放療聯合替莫唑胺治療老年高級別腦膠質瘤術后患者臨床觀察

高 嶺，楊增強，孟丹丹，徐志巧

(開封市中心醫院腫瘤科，河南 開封 475000)

惡性腦膠質瘤是臨床常見中樞神經系統腫瘤，占40%～50%[1]。本病好發于老年人，年增長率約為1.2%，且發病率、死亡率呈逐年上升趨勢。惡性腦膠質瘤的惡性程度高，生存時間短。尤其是腦膠質母細胞瘤，經治療后中位生存時間約14個月，5 a生存率僅為5.5%[2]。手術配合術后放療為主要治療手段，但復發率高，患者生活質量差。近年來術后放療聯合化療治療的研究較多，取得一定的臨床療效。本研究回顧性分析了開封市中心醫院2011年3月至2014年3月間收治的56例老年高級別腦膠質瘤術后患者，比較放療聯合替莫唑胺和單純術后放療的遠期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集開封市中心醫院2011年3月至2014年3月間收治的老年高級別腦膠質瘤術后患者56例。所有患者均行手術切除，其中7例全切除術，49例次全切除術；術后病理確診均為惡性腦膠質瘤，其中WHO病理分級Ⅲ級12例，Ⅳ級44例；男38例，女18例；年齡60～75歲，中位年齡68歲；PS評分0分11例，1分28例，2分17例。56例患者分為2組，其中觀察組29例、對照組27例。見表1。

表1 2組患者的基本資料比較 n

1.2 治療方法觀察組29例采用調強放療聯合替莫唑胺治療：放療于術后2～4周開始，采用調強放療技術。患者取仰臥位，下頜抬高雙手置身體兩側，頭部熱熔膜固定，經CT及MRI定位增強掃描，掃描層厚為3 mm，掃描范圍自頭皮頂部至舌骨水平，包括全部腦組織、眼眶及內容物、頸部椎體等。掃描數據經光纖傳輸至TPS工作站，放療科醫師根據患者手術前后增強CT、MRI等影像資料勾畫靶區，物理師根據放療處方要求設計制定治療計劃。腫瘤靶區(GTV):包括增強CT、MRI下可見的手術殘余病灶(或手術殘腔)。臨床靶區(CTV):包括周邊亞臨床病灶及考慮可能出現的擴散區域，于GTV外擴2.0～2.5 cm并包括水腫區。計劃靶區(PTV)：在CTV邊界外放0.5～1.0 cm。通過劑量體積直方圖對治療計劃進行優化評價。95%等劑量曲線覆蓋PTV。腦干V20≤27%，脊髓受量≤40 Gy，垂體<50 Gy，視交叉<54 Gy。治療計劃經放療科主任醫師審核及驗證后開始。采用瓦里安23EX高能直線加速器6 MV-X線照射。常規分割每次2 Gy，每天1次，每周5次，放療劑量50 Gy/25次時，修改CTV至GTV外1.0～1.5 cm，繼續放療至總劑量60 Gy/30次。同步開始應用替莫唑胺75 mg·m-2，每天1次，于放療前1 h口服，連續42 d至放療結束，休息4周后繼續服用替莫唑胺150 mg·m-2，每天1次，每周5次，28 d為1周期。共6周期。對照組27例單純采用調強放療:放療方案同觀察組。

治療過程中定期復查血常規、肝功能、腎功能、電解質、心電圖等檢查，觀察病情變化，及時對癥處理不良反應。全部患者均順利完成治療。

1.3 結果判定依據實體瘤療效判定標準(RECIST)1.1判定近期療效，分為完全緩解(CR)：病灶完全消失并維持時間>1個月，部分緩解(PR)：病灶體積縮小>50%并維持時間>1個月，穩定(SD)：病灶縮小在25%～50%，進展(PD)：病灶增大>25%或出現新病灶。以CR+PR計算有效率。疾病無進展生存時間：開始治療至首次記錄PD的時間或死亡時間。總生存時間：開始治療至死亡的時間。放療不良反應采用1992年美國腫瘤放射治療協作組RTOG急性放射損傷分級標準，分為0～Ⅳ級。

1.4 隨訪門診或電話隨訪起止時間為2011年3月至2014年3月，共隨訪6～36個月。分別于治療結束時以及治療結束后1個月、3個月、1 a和3 a進行頭顱增強MRI、CT或PET-CT等檢查，并進行療效及生存評價。

2 結果

2.1 2組疾病無進展生存時間、總生存時間比較觀察組疾病無進展生存時間為(18.48±5.12)個月，高于對照組的(12.93±3.93)個月，差異有統計學意義(t=4.53，P<0.01)。觀察組總生存時間為(20.69±4.62)個月，對照組為(18.63±3.70)個月，差異無統計學意義(t=1.83，P=0.07)。見表2。

表2 2組疾病無進展生存時間、總生存時間比較 月

2.2 2組不良反應比較2組惡心嘔吐、骨髓抑制、放射性腦損傷發生率比較差異均無統計學意義(χ2=2.18、1.82、0.60，P均>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應比較 n(%)

3 討論

手術是腦膠質瘤首要治療方法[3]，主要失敗原因為局部復發。因其常浸潤性生長，與周圍正常腦組織分界不清，且級別越高越容易侵犯深部腦組織，造成手術難以完整切除，術后短期內局部復發，預后差[4-5]。近年來，術后治療成為延長患者生存時間的關鍵因素。放療作為惡性腫瘤的主要治療手段，廣泛應用于各中樞神經系統腫瘤。尤其是采用調強放療技術后，相比較常規放療技術，可減少約50%的正常腦組織受到不必要的照射[6]，從而減輕了患者的不良反應。放療應于術后2～4周開始，最好采用增強CT及增強MRI定位，將兩者圖像融合，以便能更加清晰準確勾畫術后殘余病灶GTV，目前認為針對高級別腦膠質瘤，術后放療劑量應達到或接近60 Gy。雖然術后患者多少都存在不同程度的運動功能障礙，尤其是老年患者術后恢復緩慢，但術后單純放療5 a生存率仍未超過9.5%[7]。為提高臨床治療療效，術后放療聯合化療逐漸成為研究方向。因腦循環存在血腦屏障功能，所以大部分化療藥物不能順利進入腦病灶區域，無法發揮作用。替莫唑胺是新一代口服烷化劑，具有優異的生物利用度和廣泛的抗瘤活性。可通過血腦屏障并達有效血藥濃度，在直接殺滅腫瘤細胞的同時，其衍生物還能阻斷腫瘤細胞的分裂，提高放療療效，具有放療增敏作用。大量研究[8]證實，替莫唑胺可有效縮小腫瘤體積，延長生存時間，提高生活質量。陳偉等[9]報道，因為兩者具有協同增效治療作用，術后替莫唑胺聯合放療總有效率及1、2、3 a總生存率均高于單純放療。

本研究結果顯示，觀察組疾病無進展生存時間為(18.48±5.12)個月，高于對照組的(12.93±3.93)個月，差異有統計學意義(t=4.53，P<0.05)。觀察組總生存時間為(20.69±4.62)個月，對照組為(18.63±3.70)個月，差異無統計學意義(t=1.83，P>0.05)。這與Brzozowska等[10]報道一致。

高齡是高級別腦膠質瘤預后的不良因素[11]。50歲以上患者預后明顯轉差，考慮主要原因為發現較晚，病灶侵犯范圍大，手術切除范圍廣，麻醉難度大，術后創傷恢復慢，放化療對機體功能的損傷，術后治療不規范等。本組均為60歲以上老年患者，術后PS評分≤2分，顯示手術及術后恢復順利。觀察組惡心嘔吐、骨髓抑制、放射性腦損傷發生率稍高于對照組，但比較差異均無統計學意義(χ2=2.18、1.82、0.60，P均>0.05)，且對癥處理后均能緩解，未影響治療的順利完成。這提示老年腦膠質瘤術后放療聯合替莫唑胺化療治療具備安全性。與羅偉明等[12]報道一致。

綜上所述，老年高級別腦膠質瘤術后患者，局部復發率高，預后差。放療聯合替莫唑胺治療用于老年高級別腦膠質瘤術后患者相較于單純放療具有生存優勢，不良反應雖有加重，但并未影響治療的順利進行，值得臨床進一步推廣。