丁苯酞軟膠囊聯合清腦益智方治療血管性癡呆療效觀察

李 琦

(西安市中醫醫院腦病科，陜西 西安 710021)

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是由低灌注性腦血管疾病引起，其以理解能力遲鈍、記憶力減退、精神情緒異常等認知功能障礙為主要臨床表現[1]。流行病學調查顯示，我國55歲以上人群的癡呆發病率約為4%，其中VD約占70%，成為危害中老年人群身心健康的主要重要疾病之一[2]。目前，VD尚無治愈性方法，西醫多采用針對原發性腦血管疾病與促進腦功能恢復藥物進行治療。丁苯酞軟膠囊的主要活性成分為丁苯酞，適用于缺血性腦卒中的治療，可通過多環節、多靶點阻斷腦損傷病理過程，改善中樞神經功能，但單一應用丁苯酞軟膠囊治療的效果欠佳[3]。中醫治療疾病擁有獨特的理論體系與豐富的實踐經驗，清腦益智方是由《醫林改錯》中的補陽還五湯化裁而來，可保護大腦組織細胞，提高認知功能。本研究旨在探討丁苯酞軟膠囊聯合清腦益智方治療VD的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2014年4月至2017年5月西安市中醫醫院腦病科收治的VD患者為研究對象，病例納入標準：(1)符合《中國老年人認知障礙診治流程專家建議》[4]中和《血管性癡呆的診斷、辨證及療效評定標準》[5]中VD診斷標準；(2)總體衰退量表(global deterioration scale,GDS)分級≤5級；(3)患者治療依從性良好。排除標準：(1)并發心、肝、肺、腎嚴重功能障礙者；(2)并發惡性腫瘤者；(3)入組前14 d內接受過相關治療者；(4)對本研究相關藥物過敏者。本研究共納入VD患者86例，根據治療方法將患者分為觀察組和對照組，每組43例。對照組：男28例，女15例；年齡55～86(72.86±6.57)歲，體質量49～88(65.76±8.38)kg，病程 3～25(10.47±3.74)個月；GDS分級：2級4例，3級8例，4級29例，5級2例；原發疾病：缺血性腦卒中25例，出血性腦卒中18例；并發癥：高血壓6例，高脂血癥10例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病4例，糖尿病7例。觀察組：男30例，女13例；年齡52～85(71.93±6.54)歲，體質量50～87(65.83±7.92)kg，病程2～26(10.19±4.10)個月；GDS分級：2級5例，3級10例，4級27例，5級1例；原發疾病：缺血性腦卒中28例，出血性腦卒中15例；并發癥：高血壓7例，高脂血癥8例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病5例，糖尿病4例。2組患者的性別、年齡、體質量、病程、GDS分級、原發疾病及并發癥比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者知曉本研究目的和方法，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予營養腦神經、調節血脂、改善腦循環等常規治療，對照組患者在常規治療基礎上給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299)200 mg，口服，每日3次，4周為1個療程，共治療3個療程。觀察組患者在對照組治療基礎上給予清腦益智方治療，方劑組成：人參5 g，丹參12 g，麥冬12 g，川芎10 g，浙貝母12 g，郁金9 g，黃連6 g，遠志10 g，熟地黃20 g，山藥15 g，石菖蒲10 g，枸杞子12 g，山萸肉12 g，炙甘草9 g；水煎取汁，每劑300 mL，每日1劑，分早晚2次口服，4周為1個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清學指標2組患者分別于治療前后采集肘靜脈血6 mL，3 000 r·min-1離心10 min，取上清液。采用酶聯免疫吸附試驗測定血清丙二醛(malondialdehyde,MDA)、過氧化氫酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平，雙抗體夾心法測定血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平，試劑盒均購自上海索寶生物科技有限公司。

1.3.2 簡易精神狀況檢查(mini-mental state examination,MMSE)評分2組患者分別于治療前后進行MMSE評分，包含時間定向、地點定向、語言即刻記憶、注意和計算、短程記憶、物體命名、語言復述、閱讀理解、語言理解、言語表達、圖形描畫等多個維度，共19個項目，滿分30分，分值越高，患者認知功能越好。

1.3.3 臨床療效根據患者GDS分級評估臨床療效，GDS分級改善>2級為顯效，GDS分級改善1～2級為有效，GDS分級無改善為無效；總有效率=顯效率+有效率[6]。

2 結果

2.1 2組患者血清學指標比較結果見表1。治療前2組患者血清MDA、CAT、GSH-Px、SOD、BDNF及VEGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組患者血清MDA水平顯著降低，CAT、GSH-Px、SOD、BDNF及VEGF水平顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者血清MDA水平顯著低于對照組，CAT、GSH-Px、SOD、BDNF及VEGF水平顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者血清學指標比較

組別nMDA/(μmol·L-1)CAT/(kU·L-1)GSH-Px/(U·L-1)SOD/(kU·L-1)BDNF/(μg·L-1)VEGF/(ng·L-1)對照組43 治療前5.04±1.3118.31±4.2285.96±14.8659.97±5.111.96±0.25413.71±20.13 治療后3.61±1.4024.79±7.01112.39±21.6968.82±6.032.27±0.32489.97±19.81觀察組43 治療前5.06±1.2918.25±3.1986.16±12.5060.13±5.061.98±0.27412.24±17.91 治療后2.51±1.2232.06±6.09127.05±20.4783.29±4.163.38±0.41546.05±28.87

2.2 2組患者MMSE評分比較結果見表2。治療前2組患者MMSE評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者治療后MMSE評分顯著高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者MMSE評分顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 2組患者MMSE評分比較

組別nMMSE評分治療前治療后對照組4314.02±2.7417.14±3.68a觀察組4313.91±2.5522.16±3.70ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.3 2組患者臨床療效比較觀察組患者治療顯效10例，有效29例，無效4例，總有效率為90.70%(39/43)；對照組患者治療顯效4例，有效26例，無效13例，總有效率為69.77%(30/43)；觀察組患者總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.939，P<0.05)。

3 討論

VD病情呈漸進性發展，具有病程漫長、難治愈等特點，早期防治可延緩疾病進展。目前，VD的發病機制尚未完全明確，普遍認同與腦血管病變引起的腦組織缺血、缺氧有關，且與缺血缺氧誘發的炎癥反應、氧化應激相關，腦組織缺血缺氧時可釋放大量的炎性因子，損傷神經細胞；同時，機體發生代償性灌注，細胞色素氧化酶失活，氧還原成水的過程被阻斷，轉變為活性氧自由基，并破壞細胞膜結構和功能，線粒體功能受損，細胞能量代謝發生障礙，加重腦組織缺血缺氧；此外，氧自由基還可導致細胞發生自溶，直接損傷神經細胞[7]。VD的治療策略之一是改善腦組織缺血缺氧，抑制炎癥反應和氧化應激。丁苯酞是一種人工合成的消旋體，也是我國心腦血管領域首個擁有自主知識產權的藥物，其能直接透過血-腦屏障，增加缺血區腦組織血流量，改善腦微循環，促進神經細胞功能恢復；另外，丁苯酞還可選擇性抑制花生四烯酸及其下游產物介導的多個病理環節，減輕炎癥反應，抗血小板聚集，降低血液黏稠度，解除血管痙攣，改善機體氧化應激狀態，從而改善神經功能[8]。李健等[9]研究發現，丁苯酞軟膠囊可改善缺血性腦血管病患者的神經功能。周幼峰[10]研究顯示，丁苯酞軟膠囊可提高腔隙性腦梗死并發血管性認知功能障礙患者的MMSE評分及血清SOD水平。劉丹榮等[11]研究發現，丁苯酞軟膠囊可以改善帕金森性癡呆患者的認知功能和日常生活能力。

關于VD的病因病機，《醫學心悟》中指出，“腎主智，腎虛則智不足，善忘”；《靈樞》中指出，“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”，而髓海失養與氣血兩虛、淤阻腦竅有關；故氣血虧虛、腎精不足為VD的癥型與病機。清腦益智方含有人參、丹參、麥冬、川芎、浙貝母、郁金、黃連、遠志、熟地黃、山藥、石菖蒲、枸杞子、山萸肉等多種中藥，方中人參可補脾益肺、大補元氣、復脈固脫、安神益智；丹參可清心除煩、活血祛淤、安神養血；麥冬可養陰清心；川芎可活血祛淤、行氣開郁；浙貝母可清熱化痰、散結解毒；郁金可涼血止血、清心解郁、行氣祛瘀；黃連可清熱解毒；遠志可安神益智、祛痰清毒；熟地黃可補血養血；山藥可延緩衰老；石菖蒲可開竅豁痰、醒神益智；枸杞子可滋補肝腎，益精明目；山萸肉可補益肝腎，澀精固脫，諸藥合用可益補氣血、益精補腎、清心通竅、安神益智。現代藥理學研究表明，清腦益智方可作用膽堿能系統，提高乙酰膽堿轉移酶活性，抑制海馬CA1區星形膠質細胞活化，增加腦組織血液灌注，減少炎性因子分泌，修復受損的神經細胞，改善癡呆癥狀，提高認知功能[12]。研究顯示，VD患者認知功能障礙與海馬區磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路發生病理變化有關，清腦益智方能降低VD小鼠海馬神經元內游離鈣離子，通過調控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路發揮抗缺氧缺血、拮抗皮層神經元凋亡等作用[13]。本研究結果顯示，2組患者治療后MMSE評分顯著高于治療前，且觀察組患者MMSE評分顯著高于對照組；提示丁苯酞軟膠囊聯合清腦益智方可以顯著改善VD患者的認知功能。

BDNF是一種神經營養因子，腦缺血發生時，BDNF表達增高，通過結合酪氨酸激酶受體B來激活下游相關信號通路，誘導糖原合成酶激酶-3β失活，從而發揮抗神經元作用，對改善認知功能具有重要意義[14]。VEGF又稱血管通透因子，是血管內皮功能指標之一，具有增加血管通透性、促進新生血管形成等作用，且作用迅速，能提高腦組織血液灌注，減少腦細胞缺血缺氧性凋亡，對保護腦細胞具有重要意義[15]。本研究結果顯示，治療后2組患者血清BDNF及VEGF水平顯著升高，且觀察組患者血清BDNF及VEGF水平顯著高于對照組；提示丁苯酞軟膠囊聯合清腦益智方可促進新生血管形成，保護神經元。

研究表明，氧化應激在VD發病過程中扮演著重要角色，當腦組織缺血缺氧時發生氧化應激反應，產生大量具有損傷性的氧自由基，造成神經元損傷[16-17]。本研究結果顯示，治療后2組患者血清MDA水平顯著降低，CAT、GSH-Px、SOD水平顯著升高，且觀察組患者血清MDA水平顯著低于對照組，CAT、GSH-Px、SOD水平顯著高于對照組；提示丁苯酞軟膠囊聯合清腦益智方治療VD具有抗氧化應激作用。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯合清腦益智方可以促進VD患者新生血管形成，保護神經元，改善氧化應激狀態和患者認知功能。