四烯甲萘醌膠囊聯合鮭魚降鈣素治療老年性骨質疏松癥療效及安全性分析

許環順，侯 平，邢 忠，王 斌，周 鋼

(1.海口市第三人民醫院骨科，海南 海口 571100；2.海南省人民醫院關節外科，海南 海口 570311)

近年來，隨著我國人口老齡化加劇，骨質疏松癥發病率逐漸上升，給患者及其家庭帶來了很大負擔。骨質疏松的根本原因為體內骨吸收大于骨重建，主要臨床表現為腰背痛和骨折[1]。骨質疏松癥多發于老年人，隨著年齡的增長，機體單位體積內的骨組織含量下降、骨基質減少、骨強度降低，最終導致老年性骨質疏松癥[2]。鮭魚降鈣素可以調節人體鈣質代謝，抑制甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)活性，減緩人體的骨量下降過程[3]。四烯甲萘醌軟膠囊是一種新研制成功的治療骨質疏松癥的藥物，其主要有效成分為維生素K2，可明顯提高骨質疏松癥患者的骨量。本研究旨在探討四烯甲萘醌膠囊聯合鮭魚降鈣素治療老年性骨質疏松癥療效及安全性，以期為臨床治療老年性骨質疏松癥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年7月至2017年7月海口市第三人民醫院骨科收治的老年性骨質疏松癥患者為研究對象，病例納入標準：(1)患者均經骨密度、骨影像學、血清骨鈣素(osteocalcin,BGP)和降鈣素(calcitonin,CT)檢查，并結合臨床癥狀確診為骨質疏松癥；(2)年齡>60周歲；(3)語言表達能力較好，能自主配合完成各項檢查；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)并發嚴重的肝、腎疾病，對治療藥物不耐受者；(2)對本研究藥物過敏者；(3)未按規定使用治療藥物，對研究結果評定有影響者。本研究共納入老年性骨質疏松癥患者86例，根據治療方法將患者分為觀察組和對照組，每43例。對照組：男21例，女22例，年齡56～79(65.85±5.37)歲。觀察組：男23例，女20例，年齡54～78(64.41±6.35)歲。2組患者的性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬對研究方法、目的均知曉，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予鮭魚降鈣素注射液(瑞士Novartis Pharma Stein AG，注冊證號H20150152)50 IU，肌肉注射，療程為12周，第1周每日1次，第2周隔日1次，第3～12周每周1次。觀察組患者在對照組治療基礎上給予四烯甲萘醌膠囊[衛材(中國)藥業有限公司，國藥準字J20150113)]1粒，飯后口服，每日3次，療程12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 疼痛2組患者分別于治療前、治療4、12周后采用視覺模擬評分法(visual analogue scales,VAS)評估患者疼痛情況，無疼痛為0分，輕微疼痛為1～3分，中度疼痛為4～6分，嚴重疼痛為7～10分[4]。

1.3.2 腰椎骨密度2組患者分別于治療前、治療12周后使用AKDX-09W-I型雙能X線骨密度測定儀(深圳艾克瑞醫療器材股份有限公司)檢測患者腰椎骨密度。

1.3.3 血清BGP、CT、PTH和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平2組患者分別于治療前、治療12周后采集空腹晨起肘靜脈血 5 mL，3 500 r·min-1離心15 min，取上層血清，-60 ℃ 低溫冰箱內保存待用；采用放射免疫法檢測血清BGP和CT水平，試劑盒購自北京易麗德醫療科技器械有限公司；使用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU7900全自動生物化學分析儀及配套試劑盒，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測PTH和ALP水平；嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.4 尿鈣/肌酐比值2組患者分別于治療前、治療12周后采集患者的24 h尿液，具體采集方法為：棄掉當日的晨尿(6：00～7：00)之后，留取當日全部的隨意尿液及第2天的晨尿。使用日本日立株式會社生產的7600-110型全自動生物化學分析儀，采用砷鈰催化分光光度法檢測尿鈣水平(試劑盒購自武漢眾生生化技術有限公司)，采用肌氨酸氧化酶法檢測肌酐水平(試劑盒購自成都邁克生物股份有限公司)，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.5 不良反應觀察2組患者惡心、嘔吐、腹瀉及皮膚瘙癢等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 2組患者VAS評分比較結果見表1。治療前2組患者VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者治療4、12周后VAS評分顯著低于治療前，治療12周后VAS評分顯著低于治療4周，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療4、12周后，觀察組患者VAS評分顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者VAS評分比較

組別nVAS評分治療前治療4周治療12周對照組437.08±1.184.92±0.68a3.41±0.56ab觀察組437.12±1.213.78±0.42ac2.58±0.42abc

注：與治療前比較aP<0.05；與治療4周后比較bP<0.05；與對照組比較cP<0.05。

2.2 2組患者腰椎骨密度比較結果見表2。治療前2組患者腰椎骨密度比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者治療12周后腰椎骨密度顯著大于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；治療12周后，觀察組患者腰椎骨密度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 2組患者腰椎骨密度比較

組別n骨密度/(g·cm-3)治療前治療12周對照組430.71±0.130.79±0.15a觀察組430.73±0.120.86±0.09abt0.7412.624P>0.05<0.05

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.3 2組患者血清BGP及CT水平比較結果見表3。治療前2組患者血清BGP和CT水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者治療12周后血清BGP和CT水平顯著高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；治療12周后，觀察組患者BGP和CT水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 2組患者血清BGP及CT水平比較

組別nBGP/(μg·L-1)CT/(ng·L-1)對照組43 治療前3.18±0.258.75±1.98 治療12周7.36±0.32a16.26±1.75a觀察組43 治療前3.21±0.279.13±2.17 治療12周8.72±0.21ab25.85±1.64ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.4 2組患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值比較結果見表4。治療前2組患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值比較差異無統計學意義(P>0.05)。對照組患者治療12周后血清PTH水平顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組患者治療前后血清ALP水平及尿鈣/肌酐比值比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療12周后血清PTH、ALP及尿鈣/肌酐水平顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；治療12周后，觀察組患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 2組患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值比較

組別nPTH/(ng·L-1)ALP/(IU·L-1)尿鈣/肌酐對照組43 治療前94.12±19.25103.23±18.790.57±0.09 治療12周72.41±16.36a102.32±19.570.56±0.08觀察組43 治療前93.24±20.43102.31±19.850.56±0.12 治療12周60.89±15.33ab91.62±20.46ab0.41±0.11ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.5 2組患者不良反應比較觀察組患者發生惡心1例，嘔吐1例，腹瀉1例，皮膚瘙癢2例，不良反應發生率為11.63%(5/43)；對照組組患者發生惡心2例，嘔吐2例，腹瀉1例，皮膚瘙癢3例，不良反應發生率為18.60%(8/43)；2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.549，P>0.05)。

3 討論

老年性骨質疏松癥以骨量減少及骨組織顯微結構破壞為特征，表現為骨脆性高[5]。老年性骨質疏松癥多發于60歲以上人群和絕經后女性，其早期難以被發現，臨床癥狀不明顯，患者常見的首發癥狀為骨折[6]。骨質疏松癥帶給患者較大痛苦，嚴重影響患者的日常生活質量，因此，預防和治療骨質疏松意義重大。

鮭魚降鈣素是從鮭魚中提取的一種具有抑制骨吸收和促進骨重建的多肽激素，該多肽激素可以很好地結合破骨細胞的CT受體，降低破骨細胞活性，抑制成熟的破骨細胞形成[7]；同時，成骨細胞活性升高，數量增加，骨基質流失減少，從而促進新骨的生成[8]。鮭魚降鈣素具有中樞抑制作用，可一定程度上緩解患者的疼痛，提高患者生活質量[9]。人體中的CT含量較少，由甲狀腺濾泡旁細胞合成和分泌，CT參與人體鈣、磷的代謝，通過其調節作用，可使血液中的鈣減少，降低破骨細胞活性，抑制骨吸收過程[10]。四烯甲萘醌是維生素K2的一種同型物，正常情況下骨生成和骨吸收過程維持動態平衡，隨著機體的衰老，該平衡逐漸被打破，維生素K2能起到雙向調節作用，可促使該平衡恢復[11-12]。在骨質形成過程中，維生素K2參與骨鈣蛋白羧化和被異物質受體介導的轉錄調節，可以加速骨鈣素生成和鈣鹽沉積，提升骨鈣含量[13]。維生素K2可調節成骨基因表達，阻止骨膠原分解，還可以抑制白細胞介素-1和核因子κB的活化，導致破骨細胞活性降低[14-15]。研究顯示，維生素K2可使骨密度升高，骨強度增加，減少骨折的發生[16]。

本研究結果顯示，2組患者治療4、12周后VAS評分顯著低于治療前，且觀察組患者VAS評分顯著低于對照組；提示四烯甲萘醌膠囊聯合鮭魚降鈣素可以顯著減輕老年性骨質疏松癥患者的疼痛癥狀。治療12周后，2組患者腰椎骨密度顯著大于治療前，血清BGP和CT水平顯著升高，且觀察組患者腰椎骨密度大于對照組，血清BGP和CT水平顯著高于對照組；提示提示四烯甲萘醌膠囊聯合鮭魚降鈣素可以有效抑制老年性骨質疏松癥患者的骨吸收，提高骨轉化率，促進新骨生成。本研究結果顯示，治療12周后，對照組患者血清PTH水平顯著降低，但血清ALP水平及尿鈣/肌酐比值無顯著變化；觀察組患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；提示四烯甲萘醌膠囊聯合鮭魚降鈣素可以顯著降低老年性骨質疏松癥患者血清PTH、ALP水平及尿鈣/肌酐比值，減少骨鈣丟失，提高骨鈣含量。

鮭魚降鈣素是利用鮭魚甲狀腺濾泡旁細胞的分泌物中提取出來，鮭魚降鈣素的受體結合力遠高于人體自然合成的降鈣素，所以其作用強度不僅大，而且持續時間長。在使用過程中惡心，嘔吐，頭暈等輕度的不良反應屬于較為正常的現象，且與使用劑量正相關。而四烯甲萘醌膠囊也具有一定的皮疹、皮膚發紅等反應，但是作為一種人體必需的微量元素，其導致嚴重不良反應的風險也相對較低。本研究結果顯示，觀察組和對照組患者不良反應發生率分別為11.63%(5/43)、18.60%(8/43)，2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義；提示老年性骨質疏松癥患者應用四烯甲萘醌膠囊和鮭魚降鈣素聯合治療具有較高的安全性。而且2組的不良反應均較為輕微，經過簡單的處理患者均可以耐受，未對治療產生影響。

綜上所述，四烯甲萘醌膠囊聯合鮭魚降鈣素治療老年性骨質疏松癥的臨床療效確切，可顯著緩解患者疼痛，促進新骨形成，提高患者骨密度，且安全性好。