腦卒中后抑郁患者輔助性T細胞相關細胞因子水平變化及其臨床意義

單小瑞，宋景貴，徐 斌，杜祥景，蘇 靜，史莉瑾，郭雙喜，王旭生

(1.新鄉醫學院第二附屬醫院神經內科，河南 新鄉 453002；2.新鄉醫學院第一附屬醫院神經內科，河南 衛輝 453100)

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是一種常見的腦血管疾病并發癥，發生于卒中急性期、恢復期等病程的不同階段。PSD對腦卒中患者的預后會產生不良影響，降低患者的生活質量，國內報道其發病率約36.06 %[1-3]。已有研究發現，腦卒中發病與炎性細胞因子密切相關[4]，但PSD的發生是否與炎性細胞因子的變化相關仍有待進一步研究。因此本研究旨在檢測PSD患者血清白細胞介素(interleukin，IL)-2、IL-10、IL-17a及干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)等細胞因子的變化，并分析其在臨床治療PSD中的潛在價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年2月至2016年10月新鄉醫學院第一附屬醫院神經內科住院治療的缺血性腦卒中患者為研究對象，所有患者均完成相關的影像學檢查，并給予常規內科治療。病例納入標準：(1)住院患者；(2)年齡18～70歲，性別不限；(3)經過1～3次的頭顱CT或磁共振成像檢查，符合中華醫學會全國第4次腦血管病學術會議中制定的腦梗死的診斷標準；(4)影像學檢查梗死面積>2 cm2；(5)入院前未曾服用抗抑郁藥物；(6)意識清醒(或經治療后1周意識轉清)，無明顯的認知障礙；(7)獲得受試者或法定監護人簽署知情同意書。排除標準:(1)精神發育遲滯者；(2)嚴重不穩定軀體疾病者；(3)有癲癇病史、精神疾病史及高熱驚厥者；(4)甲狀腺疾病、免疫系統疾病、長期慢性炎癥患者；(5)聾、啞、失語以及意識障礙而無法配合量表檢查；(6)患有或曾患有藥源性惡性癥狀群，嚴重錐體外系不良反應、明顯遲發性運動障礙者；(7)有嚴重自殺企圖或嚴重興奮激越者；(8)有嚴重的肝腎功能、血糖、血脂等實驗室檢查結果異常者；(9)妊娠或哺乳期婦女，或計劃妊娠者；(10)QTc 間期≥470 ms 者；(11)疾病復發及失訪者。本研究納入患者63例，所有患者入院后隨訪至治療后90 d，其中男41例，女22例，年齡29～79(57.4±10.6)歲，根據漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評分[5]將患者分為PSD組(HAMD評分≥8)30例和非PSD組(HAMD評分≤7)33例。PSD組：男13例，女17例，年齡29～69(55.46±10.36) 歲；吸煙史6例，飲酒史10例，合并糖尿病7例，合并高血壓病21例；輕度PSD 12例(8≤HAMD≤16),中度PSD 13例(17≤HAMD≤23),重度PSD 5例(HAMD≥24)。非PSD組：男28例，女5例，年齡37～79(58.30±10.85)歲；吸煙史16例，飲酒史15例，合并糖尿病7例，合并高血壓病23例；2組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并高血壓病、糖尿病比例比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。另選擇同期在本院體檢的性別、年齡相匹配的健康者30例為對照組，其中男12例，女18例，年齡48～71(60.00±7.01)歲。本研究已通過醫院倫理審查委員會審查，所有入選者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料登記入院24 h內登記患者的性別、年齡、吸煙、飲酒及基礎疾病(高血壓病、糖尿病)等情況。

1.2.2 血清細胞因子水平檢測2組患者均在常規治療后30、90 d時抽取空腹肘正中靜脈血3 mL于抗凝管中,3 000 r·min-1離心3 min，取上層血清置于-80 ℃冰箱保存待測。同期抽取對照組空腹肘靜脈血3 mL于抗凝管中，3 000 r·min-1離心 3 min，儲存于-80 ℃冰箱中保存。采用流式細胞術(美國Becton-Dickinson公司)檢測血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平。人Th1-Th2-Th17細胞高通量液項蛋白定量試劑盒購自北京中原合聚經貿有限公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 3組受試者血清細胞因子表達水平比較結果見表1。PSD組和非PSD組患者治療后30、90 d血清 IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ表達水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。PSD組和非PSD組患者治療后90 d血清 IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ表達水平高于治療后30 d，差異有統計學意義(P<0.05)。PSD組患者治療后30、90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ表達水平高于非PSD組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 3組受試者血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平比較

組別nIL-2/(μg·L-1)IL-10/(μg·L-1)IL-17a/(μg·L-1)IFN-γ/(μg·L-1)對照組301.54±0.311.07±0.4410.96±3.040.97±0.43非PSD組33 治療后30d2.06±0.55a1.82±0.60a16.69±3.01a2.28±0.75a 治療后90d2.18±0.48ab2.00±0.63ab17.59±2.90ab2.43±0.64abPSD組30 治療后30d2.40±0.68ac2.27±0.77ac19.02±5.30ac2.94±0.83ac 治療后90d2.67±0.57abd2.47±0.70abd19.68±4.80abd3.11±0.76abd

注：與對照組比較aP<0.05;與治療后30 d比較bP<0.05;與治療后30 d比較cP<0.05;與治療后90 d比較dP<0.05。

2.2 不同程度PSD患者治療后90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平比較結果見表2。中重度PSD患者治療后90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平顯著高于輕度PSD患者，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 不同程度PSD患者治療后90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平比較

疾病程度nIL-2/(μg·L-1)IL-10/(μg·L-1)IL-17a/(μg·L-1)IFN-γ/(μg·L-1)輕度PSD122.13±0.121.94±0.3016.84±2.692.14±0.57中重度PSD182.66±0.142.04±0.3120.70±4.222.62±0.62t9.8925.2642.8062.155P0.0000.0000.0090.040

3 討論

PSD是腦卒中后表現出來的以抑郁心境為主要表現的情感障礙性疾病，其在腦卒中后發病率高，嚴重影響患者的康復，及時正確的治療可顯著改善原發疾病的轉歸及預后[6-7]。但目前關于PSD的發病機制尚未清楚，前期研究表明，PSD的發生與患者血清中IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ等細胞因子表達水平失衡密切相關[8]。而細胞因子作為神經-內分泌-免疫網絡中重要的神經調質，在抑郁癥與腦卒中的發病過程中起一定作用[9]。IL-2主要由活化CD4+T細胞分泌，多數研究均表明，腦卒中后IL-2表達增加可加重缺血性腦損傷[10]。IL-10是具有多種生物學活性的免疫因子，是一種單肽鏈糖蛋白，由 178個氨基酸組成，主要由Th2細胞產生，Th0細胞、Th1細胞、單核巨噬細胞、活化的肥大細胞也可分泌IL-10。IL-17a是由Th17細胞分泌的，具有很強的促炎癥作用[11]。IFN-γ在免疫和炎癥的發生和維持中亦起著十分重要的作用。

本研究結果顯示，PSD組患者治療后30、90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平顯著高于非PSD組，提示PSD伴有單核巨噬細胞或淋巴細胞的激活[12]。相關研究表明，腦卒中的發生可對機體產生應激事件，這一應激事件可導致患者軀體功能障礙和社會適應功能的喪失，并可能激活下丘腦-垂體-腎上腺軸而促使抑郁發作，而細胞因子可誘導下丘腦、垂體等腦區的皮質激素受體功能改變，導致下丘腦、垂體對皮質激素升高的敏感性喪失，負反饋功能受損，造成下丘腦-垂體-腎上腺軸持久活動過度，從而導致抑郁發生。因此，細胞因子和腦卒中導致抑郁的機制在下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活方面是相似的，進一步從機制上說明了細胞因子與PSD的關系[13]。本研究亦發現，腦卒中后中重度抑郁患者血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平顯著高于輕度抑郁患者，提示血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平在一定程度上反映了PSD的嚴重程度。

綜上所述，PSD患者治療后30、90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平高于非PSD患者，且與PSD患者抑郁程度相關，因此檢測腦卒中患者血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平對PSD患者早發現、早治療具有重要意義，可促進患者康復，提高生活質量。