不同濃度七氟烷全程吸入對行先天性心臟病矯治術患兒心肌的影響

張新科,李保林

(1.南陽市中心醫院麻醉科,河南 南陽 473000;2.鄭州市中心醫院麻醉科,河南 鄭州 450000)

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是臨床常見新生兒先天性疾病，可導致發紺、生長遲緩、心律失常甚至死亡,手術正畸是目前臨床治療CHD的常用方法，但尚無法避免心肌缺血再灌注損傷[1]。研究發現，恩氟烷能促使心肌缺血后心肌功能恢復，反復短暫缺血能緩解之后長時間缺血再灌注對心肌的損傷，并發現七氟烷等吸入性麻醉藥物預處理具有與缺血預處理相似的心肌保護作用，但七氟烷濃度選擇尚無統一認識[2]。本研究通過觀察不同濃度七氟烷全程吸入對行先天性心臟病矯治術患兒心肌的影響，旨在探尋最佳用藥濃度，為七氟烷預處理的安全應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年12月至2017年12月南陽市中心醫院和鄭州市中心醫院行擇期體外循環(cardiopulmonary bypass，CPB)矯治術的49例CHD患兒為觀察對象，納入標準[2-3]：(1)患兒年齡6個月～4歲；(2)美國麻醉醫師協會(American society of anesthesiologists，ASA)分級Ⅱ、Ⅲ級；(3)體質量>5 kg；(4)簡單先天性心臟病，包括室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)、房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)、卵圓孔未閉合(patent foramen ovale，PFO)。排除標準[4-5]：(1)臨床資料缺失；(2)中途退出研究；(3)術前有感染性疾病、免疫系統疾病、發熱；(4)肺動脈收縮壓>60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(5)心肌受損；(6)右向左分流。根據術中給予七氟烷濃度的不同將患兒分為A、B、C組。A組17例，男9例，女8例；年齡0.6～4.0(2.32±0.48)歲；體質量6～18(10.78±2.98)kg；VSD 6例，ASD 7例，PFO 4例。B組17例，男7例，女10例；年齡0.7～4.0(2.23±0.39)歲；體質量7～18(10.80±1.72)kg；VSD 5例，ASD 8例，PFO 4例。C組15例，男8例，女7例；年齡0.6～4.0(2.19±0.63)歲；體質量7～19(10.12±1.64)kg；VSD 6例，ASD 6例，PFO 3例。3組患兒性別、年齡、體質量、CHD分類比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫院倫理委員會批準，患兒監護人均簽署知情同意書。

1.2 方法3組患兒自麻醉誘導后氣管插管機械通氣開始采用七氟烷全程吸入，A、B、C組七氟烷濃度分別為體積分數1%、2%、3%。手術均由同一組麻醉醫師、外科醫師、體外循環醫師操作。麻醉方法：術前常規禁食禁飲，術前30 min肌肉注射 0.01 mg·kg-1鹽酸戊乙奎醚(成都力思特制藥股份有限公司,國藥準字H20020606)，患兒從病房帶外周靜脈留置針進入手術室，采用面罩吸氧，無創檢測血壓，檢測心率(heart rate，HR)、血氧飽和度、心電圖。麻醉誘導：頸靜脈注射咪達唑侖(江蘇恩華藥業股份有限公司,國藥準字H20031037)0.05～0.10 mg·kg-1、依托咪酯(江蘇恩華藥業股份有限公司,國藥準字H20020511)0.2～0.3 mg·kg-1、舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司,國藥準字H20054256)1.0～2.0 μg·kg-1、羅庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準字H20123188)0.6 mg·kg-1，行氣管插管和機械通氣，呼吸頻率為20～30次·min-1，吸氣峰壓為12～20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，呼氣末二氧化碳分壓為 35～45 mmHg。給予有創動脈穿刺置管、中心靜脈穿刺置管，以備進行有創檢測血壓、靜脈采樣、血管活性藥物泵注。使用舒芬太尼2.0～2.5 μg·kg-1·h-1、右美托咪定(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字H20090248)1 μg·kg-1·h-1、羅庫溴銨0.6 mg·kg-1·h-1持續靜脈泵注進行麻醉維持。麻醉誘導、氣管插管機械通氣后將A、B、C組患兒的七氟烷揮發罐刻度分別調節至體積分數1%、2%、3%，體外循環期間將七氟烷揮發罐置入氧氣出氣端與膜式氧合器進氣端之間，直至術畢。在主動脈阻斷中持續保持心臟呈靜止狀態，體外循環中確保平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)為30～50 mmHg，紅細胞壓積為25%～30%，口溫為30～34 ℃，激活全血凝固時間>480 s；嚴格檢測動脈血氣分析。心內操作完成后復溫，開放主動脈后根據血流動力學指標以 5.0～7.5 μg·kg-1·min-1持續靜脈泵注多巴胺(江蘇亞邦強生藥業有限公司,國藥準字H32023366)以維持循環穩定。

1.3 觀察指標(1)記錄3組患兒體外循環時間(體外循環開始轉流到停機的時間)、主動脈阻斷時間(主動脈阻斷到動脈開放的時間)；(2)3組患兒麻醉誘導前、麻醉誘導后、切皮后、劈胸骨后、術畢的MAP、HR；(3)分別于術前(T0)及主動脈開放6 h(T1)、24 h(T2)、48 h(T3)、72 h(T4)采集3組患兒中心靜脈血3 mL，3 500 min離心 5 min，取上清液，使用Access型全自動免疫系統(美國BECKMAN COULTER公司)及配套試劑，嚴格按說明書檢測血清心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes，CK-MB)水平。

2 結果

2.1 3組患兒體外循環時間及主動脈阻斷時間比較結果見表1。3組患兒體外循環時間、主動脈阻斷時間比較差異無統計學意義(F=31.317、14.982，P>0.05)。

表1 3組患兒體外循環時間及主動脈阻斷時間比較

組別n體外循環時間/min主動脈阻斷時間/minA組1751.30±10.9526.94±13.09B組1753.01±10.3127.31±9.49C組1549.78±12.0125.86±9.12F31.31714.982P0.0860.241

2.2 3組患兒MAP及HR水平比較結果見表2。麻醉誘導前、麻醉誘導后、切皮后、劈胸骨后、術畢，3組患兒的MAP、HR比較差異均無統計學意義(FMAP=43.983、31.968、25.979、12.976、15.321，FHR=51.980、33.981、32.083、10.428、12.984，P>0.05)。3組患兒組內各時間點MAP、HR兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)，麻醉誘導至術畢時MAP、HR均處于正常范圍。

表2 3組患兒MAP及HR水平比較

組別nMAP/mmHg麻醉誘導前麻醉誘導后切皮后劈胸骨后術畢HR/(次·min-1)麻醉誘導前麻醉誘導后切皮后劈胸骨后術畢A組1768.56±8.4359.78±7.0161.35±9.4362.46±7.9867.39±6.34131.48±14.32119.43±14.09115.98±7.32112.42±9.32128.91±8.32B組1769.12±7.8859.54±6.5465.45±6.5464.13±10.0266.03±7.43131.34±13.23118.80±10.32112.43±10.34113.01±18.43132.54±14.23C組1568.51±7.9866.19±7.4364.32±9.3263.78±12.0465.08±4.87121.22±14.78115.32±10.54104.67±13.59109.31±11.89122.09±11.90F43.98331.98725.97912.97915.32151.98033.98132.08310.42812.984P0.4140.2100.2900.6100.6840.7900.4000.0760.6100.082

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.3 3組患兒血清cTnI及CK-MB水平比較結果見表3。3組患兒T0、T4時的cTnI、CK-MB水平比較差異均無統計學意義(FcTnI=0.002、2.428,FCK-MB=0.438、1.091，P>0.05)；3組患兒T1、T2、T3時cTnI、CK-MB水平比較差異均有統計學意義(FcTnI=10.312、5.981、4.869,FCK-MB=9.981、4.674、2.039，P<0.05)。T1、T2、T3時,C組患兒血清cTnI、CK-MB水平顯著低于A組、B組，差異有統計學意義(P<0.05)。3組患兒T1、T2、T3、T4時的cTnI水平與T0時比較均顯著增高，T1～T4時cTnI水平呈下降趨勢，組內兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。3組患兒T1、T2、T3時的CK-MB水平與T0時比較均顯著增高，T1～T4時的CK-MB水平呈下降趨勢，組內兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)；T4時的CK-MB水平與T0時比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 3組患兒血清cTnI及CK-MB水平比較

組別ncTnI/(mg·L-1)T0T1T2T3T4CK-MB/(μg·L-1)T0T1T2T3T4A組170.14±0.0111.84±3.18a4.73±1.02ab2.46±2.48abc0.88±0.31abcd2.54±0.39102.54±0.98a32.56±18.54ab6.69±2.31abc2.49±0.21abcdB組170.16±0.0310.74±3.12a2.83±1.40ab1.63±0.87abc0.87±0.27abcd2.52±0.2982.52±0.54a25.43±21.09ab6.71±1.56abc2.33±0.32abcdC組150.15±0.026.49±2.32ae2.08±0.67abe0.94±0.53abce0.82±0.12abcd2.83±0.1172.43±0.41ae25.04±12.98abe4.56±1.98abc2.25±0.43abcdF0.01010.3125.9814.8692.4280.4389.9814.6742.0391.091P0.9990.0500.0440.0080.6630.0650.0310.0120.0480.376

注：與T0時比較aP<0.05；與T1時比較bP<0.05；與T2時比較cP<0.05；與T3時比較dP<0.05；與A、B組比較eP<0.05。

3 討論

CHD是胎兒心臟和大血管發育期受多種因素影響下出現的心臟發育異常，引起心臟和(或)血管局部解剖結構、生理功能異常。CHD通常出現在胚胎發育的第2～8周，屬于常見出生缺陷，嚴重影響新生兒預后，大多數患兒需要手術矯正畸形，手術正畸治療過程中會出現一段時間的心肌組織供血中斷，而缺血組織再灌注時可能導致出現心肌缺血再灌注損傷，因此緩解心肌缺血再灌注損傷、保護心肌成為目前研究的重點[6-7]。研究發現，恩氟烷能促使心肌缺血后心肌功能恢復；也有研究者通過犬缺血模型實驗發現，反復短暫缺血能緩解之后長時間缺血再灌注對心肌的損傷，首次出現缺血預處理概念[8-9]。但缺血預處理操作復雜，且倫理限制嚴格，推廣困難。隨后，研究者開始探討采用藥物預處理方法激發或模擬機體釋放內源性保護物質以保護心肌組織，該方法操作性更強，能減少既往預處理帶來的損傷[10-11]。隨著藥物預處理研究的深入，發現吸入性麻醉藥物(七氟烷、地氟烷等)預處理具有與缺血預處理相似的心肌保護作用，能緩解Ca2+超載，縮小心肌梗死面積，能激活腺苷受體，通過G蛋白偶聯激活蛋白激酶C，從而激活ATP敏感鉀通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)[12]。七氟烷是新型吸入型麻藥，具有蘇醒快、麻醉誘導快、血/氣分配系數低、血流動力學穩定、對患者呼吸道刺激較小、對循環影響小等優點，是目前比較理想的全身麻醉藥物，廣泛用于小兒手術中。目前研究證實，七氟烷預處理可產生一定心肌保護作用[13]，但在其濃度選擇上尚未明確。目前，我國臨床使用七氟烷的誘導濃度通常為體積分數0.5%～5.0%，維持麻醉時使用七氟烷的濃度低于體積分數4%，因此，本研究通過對比不同濃度七氟烷全程吸入對先天性心臟病行矯治術患兒心肌的影響，旨在探尋最佳用藥濃度，為七氟烷預處理的安全應用提供參考。

本研究結果顯示，3組患兒之間的體外循環時間、主動脈阻斷時間以及麻醉誘導前、麻醉誘導后、切皮后、劈胸骨后、術畢各時間點的MAP、HR比較差異均無統計學意義，3組患兒組內各時間點MAP、HR兩兩比較差異均無統計學意義，麻醉誘導至術畢時MAP、HR均處于正常范圍，提示全程給予體積分數3%、2%、1%七氟烷吸入對患兒的血流動力學指標無明顯影響，安全性高。CK-MB、cTnI均為心肌損傷及損傷程度檢測的敏感性指標，cTnI僅在心肌細胞中存在，約50%的患者發生心肌損傷后3～4 h 時cTnI水平急劇上升，12～16 h時可達到高峰，可持續4～9 d，血漿cTnI水平越高提示心肌損傷越嚴重[14]。CK-MB是主要存在于心肌中的肌酸激酶，心肌損傷的12 h內血漿CK-MB快速升高至峰值，在36～72 h時降至正常。有研究發現，七氟烷對心肌的保護作用與使用方式有關，其對心肌保護效應的先決條件是手術全程吸入，而非僅在心肌再灌注、心肌缺血前作為預處理應用[15]。因此，本研究采用全程吸入方式比較體積分數1%、2%和3%七氟烷用于CHD患兒矯治術對心肌的影響，結果顯示，3組患兒術前血清CK-MB、cTnI水平均在正常范圍，組間比較差異無統計學意義；但在T1(主動脈開放6 h)時，3組患兒的血清CK-MB、cTnI水平均急劇升高，T1、T2、T3時的cTnI、CK-MB水平與T0時比較均顯著增高，提示手術過程中患兒均出現不同程度心肌損傷；但3組患兒T1～T4時的血清cTnI、CK-MB水平呈下降趨勢，組內兩兩比較差異均有統計學意義，提示七氟烷全程吸入對先天性心臟病行矯治術患兒的心肌有保護作用；而組間同一時間點的比較顯示，T1、T2、T3時C組患兒血清cTnI、CK-MB水平較A組、B組降低，提示C組患兒的心肌損傷較A組、B組更輕。結果提示，體積分數3%七氟烷全程吸入用于CHD患兒矯治術中對心肌保護效果更好，能減輕手術相關因素帶來的心肌損傷。這與王菲[16]關于體積分數3%七氟烷全程吸入的心肌保護效果優于體積分數2%七氟烷的研究結果基本一致。考慮七氟烷對心肌的保護機制可能為：(1)激活線粒體ATP敏感性的K+通道，緩解Ca2+超載，挽救心肌細胞，緩解心肌缺血再灌注損傷；(2)提高機體氧自由基清除能力和抗氧化反應，緩解再灌注損傷[17]；(3)激活蛋白激酶及其亞型，選擇性促使KATP通道開放，維持線粒體，保護心肌[18]；(4)直接阻斷心肌保護作用的最終效應器—線粒體通透性轉運孔而發揮作用[19]；(5)通過活化磷脂酰肌醇-3-激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶介導的信號通路，間接阻斷線粒體通透性轉運孔，從而抑制心肌細胞凋亡[20]；(6)活化細胞外信號調節激酶，阻止心肌梗死，改善心功能。

綜上所述，體積分數1%、2%、3%七氟烷全程吸入用于小兒先天性心臟病矯治術均不會干擾患兒的血流動力學指標，體積分數3%七氟烷對心肌的保護效果更好。