98例特發(fā)性膜性腎病的非免疫治療的臨床病理及預(yù)后研究

商蓓蓓，李鵬

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東青島 266071

特發(fā)性膜性腎病(IMN)是成人腎病綜合征最常見的病因。其自然病程約30%可自發(fā)緩解，約30%患者持續(xù)尿蛋白但腎功能正常，30%~50%患者逐漸進(jìn)展腎衰竭[1]。IMN的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，所以對(duì)其治療時(shí)機(jī)、方案的選擇等方面存在諸多爭(zhēng)議和分歧。非免疫治療是IMN治療的基礎(chǔ)，在腎功能穩(wěn)定前提下，逐漸減低蛋白尿是重要目標(biāo)，但同時(shí)應(yīng)該避免單純?yōu)榻档偷鞍啄蚣哟蠹娱L免疫抑制治療的力度，造成繼發(fā)感染等不良反應(yīng)。目前對(duì)于我國初始非免疫治療的IMN患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后的研究還比較少。所以，我們觀察了煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院的2015年1月—2018年6月期間收治的 98例IMN患者，其中36例僅接受非免疫治療，分析總結(jié)其臨床分析和影響預(yù)后相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院經(jīng)腎臟穿刺病理活檢診斷為特發(fā)性膜性腎病的患者，排除繼發(fā)性膜性腎病、合并感染和血栓、腎活檢前即已使用免疫抑制治療,共98名患者完成6個(gè)月隨訪，所有患者均接受非免疫抑制（ACER/ARB）治療，根據(jù)患者的基線資料（腎活檢時(shí)估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)＜60 mL·min-1·1.73 m-2和（或）24 h 尿蛋白＞ 4 g）和同意應(yīng)用免疫抑制治療的患者接受免疫抑制治療。隨訪期間患者若尿蛋白持續(xù)＞4 g/24 h，且有腎功能下降則接受免疫抑制治療。年齡在16~70（47.58±13.56）歲，男性58例，占59%，女性 40例，占 41%。高血壓、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。其中36例僅接受非免疫抑制治療，62例使用非免疫抑制治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用包括潑尼松和免疫抑制劑的免疫抑制治療。該研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，也經(jīng)患者知情同意。

1.2 研究方法

回顧性地收集患者的腎活檢時(shí)和隨訪6個(gè)月時(shí)的臨床資料。用CKD-EPI公式估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtrationrate，eGFR)。 根據(jù)患者隨訪 過 程 中 尿蛋白排泄量＜0.3 g/24 h，血清白蛋白>35 g/L至少1個(gè)月，血清肌酐值正常定義為完全緩解；尿蛋白排泄量0.3~3.5 g/24 h，尿分析定性檢驗(yàn)有改善，或尿蛋白減少超過峰值的50%，或血清白蛋白升高超過基礎(chǔ)值，或血清白蛋白>30 g/L至少1個(gè)月，血肌酐的改善或恢復(fù)正常定義為部分緩解；血白蛋白無增加，或持續(xù)腎病范圍內(nèi)蛋白尿，尿蛋白定量減少未達(dá)到50%或尿蛋白定性無改善，或出現(xiàn)腎功能惡化定義為未緩解[2]。

表1 98例完成6個(gè)月隨訪的 IMN患者的一般情況(例)

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 25統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，定量資料采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)和百分比表示，兩組間的比較采用χ2檢驗(yàn)。影響因素采用logistic回歸模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共98例IMN患者完成6個(gè)月隨訪，36例患者僅使用ACEI/ARB，抗血小板藥物以及調(diào)脂藥物，包括黃葵膠囊、百令膠囊等中成藥治療，62例使用非免疫抑制治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用包括潑尼松和免疫抑制劑等。比較兩組腎活檢時(shí)的臨床資料及病理資料，初始保守治療患者年齡，血沉，血尿素氮，血肌酐，24 h尿蛋白定量、總膽固醇，低密度脂蛋白，脂蛋白，甘油三酯，和尿微量蛋白水平較初始免疫抑制治療組患者更低，而eGFR，總蛋白，白蛋白，免疫球蛋白G更高(表 2),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪1、3、6個(gè)月的血清白蛋白，發(fā)現(xiàn)非免疫治療患者3個(gè)月血白蛋白升高程度更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015＜0.05）。

隨訪兩組患者6個(gè)月時(shí),初始非免疫治療組完全緩解 28例(77.78%),部分緩解 6例(16.67%),無緩解 2例 (5.56%)；初始免疫抑制治療組完全緩解34例(54.84%),部分緩解 23例(37.1%),無緩解 5例(8.06%)。

多因素 logistics回歸分析結(jié)果：將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的性別、年齡，血沉，血尿素氮，血肌酐，24 h尿蛋白定量、總膽固醇，低密度脂蛋白，脂蛋白，甘油三酯，和尿微量蛋白水平eGFR，總蛋白，白蛋白，免疫球蛋白G更高多因素回歸分析。結(jié)果顯示，年齡（P=0.04,95%CI 0.18~0.79）是患者6個(gè)月預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。3個(gè)月血白蛋白升高程度進(jìn)行多因素回歸分析（P=0.437）,發(fā)現(xiàn)其不是6個(gè)月預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表2 98例完成6個(gè)月隨訪的IMN患者臨床資料(±s)

表2 98例完成6個(gè)月隨訪的IMN患者臨床資料(±s)

組別 年齡（歲） 收縮壓(mmHg） 舒張壓(mmHg） 血紅蛋白(g/L)血沉(mm/h) 尿紅細(xì)胞（個(gè)/HPF）初始保守治療組(n=36)初始免疫抑制治療組(n=62)t值P值41.03+13.56 51.39+12.12 132.00±21.21 138.45±20.81 81.86±12.41 86.47±12.72 131.75±17.64 137.35±17.14 19.64±13.42 29.19±17.39 7.63±8.53 13.76±15.83-3.905<0.001-1.469-1.744-1.544-2.441-1.923 0.1450.0840.1260.0170.058

續(xù)表2

續(xù)表2

續(xù)表2

續(xù)表2

3 討論

近年來IMN的發(fā)病率逐漸增高。IMN自然病程較為多樣化。自發(fā)緩解是IMN的眾所周知的特征，但是描述緩解和長期結(jié)果的預(yù)測(cè)因子的研究是缺乏的。多種免疫抑制劑治療對(duì)該病的病程有顯著的療效，但因?yàn)槠涓弊饔茫P(guān)于免疫抑制治療的方案及時(shí)機(jī)，一直存在爭(zhēng)議[1,3]。IMN自發(fā)緩解的出現(xiàn)并非免疫抑制治療所致，是該病的一個(gè)特征。我們觀察應(yīng)用非免疫治療患者的短期預(yù)后的影響因素以減少免疫抑制劑的暴露。

該研究中有36例患者接受非免疫治療，其中28例完全緩解，緩解率高（77.78%），原因可能是多方面的，首先該研究是回顧性研究，36例接受非免疫治療的患者臨床癥狀輕，治療緩解效果相對(duì)較好，非免疫治療組入組時(shí)24 h尿蛋白<4 g,24 h尿蛋白水平是（1.80±1.11）g，其次，該研究中患者除了使用ACER/ARB治療外，還包括黃葵膠囊、百令膠囊等中成藥，以及阿托伐他汀（立普妥），低分子肝素或雙嘧達(dá)莫抗凝等治療，這可能在一定程度上對(duì)疾病緩解有一定作用。雖然本研究例數(shù)較少，但是對(duì)于IMN患者，非免疫治療的作用是不容忽視的。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，所有非腎病綜合征表現(xiàn)的IMN均未進(jìn)入終末期腎病。Hla-dunewich等[4]發(fā)現(xiàn)非腎病范圍蛋白尿的患者預(yù)后也可能較差，而且 Polanco等[5]研究發(fā)現(xiàn)，328例IMN患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，有32%的大量蛋白尿的患者發(fā)生自發(fā)緩解，提示其預(yù)后也可能較好。隨訪第1年蛋白尿下降>50%基線水平是IMN患者自發(fā)緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與基線尿蛋白無關(guān)。我們的研究沒能發(fā)現(xiàn)基線蛋白尿?qū)︻A(yù)后有影響，在我們的研究中發(fā)現(xiàn)非免疫治療患者血清白蛋白水平較高，且隨訪3個(gè)月血白蛋白升高程度較免疫治療更高。但多因素分析發(fā)現(xiàn)基線血清白蛋白和3個(gè)月白蛋白升高程度不是IMN短期預(yù)后的預(yù)后因素，但提示我們需要關(guān)注血清白蛋白的變化，早期應(yīng)用非免疫抑制治療是合理的，避免盲目應(yīng)用免疫抑制劑所帶來的副作用。

膜性腎病好發(fā)于成年男性,目前研究認(rèn)為男性預(yù)后差，女性自發(fā)緩解率更高[6]。在我們的研究中，非免疫抑制抑制治療組女性比例更高（P=0.002），初始非免疫抑制組完全緩解率（77.78%）較免疫抑制治療組高，提示性別是膜性腎病預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)，女性患者可暫予以非免疫抑制治療，但密切隨訪,對(duì)于男性膜性腎病患者給予更應(yīng)該積極的隨訪及治療。

以往研究中膽固醇是預(yù)測(cè)初始非免疫抑制劑患者否完全緩解的預(yù)測(cè)因素[7]。但該次研究中僅發(fā)現(xiàn)非免疫治療中膽固醇水平較低，并不是IMN患者短期預(yù)后的危險(xiǎn)因素。我們研究發(fā)現(xiàn)在所有患者中多變量分析結(jié)果顯示年齡有預(yù)測(cè) IMN患者完全緩解的趨勢(shì)(P=0.04)。與以往的研究[8-9]一致，近期一項(xiàng)回顧性研究[9]觀察118例患者，隨訪半年發(fā)現(xiàn)65%的青年患者發(fā)生緩解，高于老年組的45.9%，發(fā)現(xiàn)年齡是影響IMN預(yù)后的影響因素。可能與高齡患者血管改變腎臟代償能力下降，且老年人合并多種基礎(chǔ)疾病有關(guān)。

我們的研究存在諸多不足，包括入組例數(shù)偏少、隨訪時(shí)間短等，因是回顧性臨床研究，僅觀察了患者的臨床資料，未涉及對(duì)疾病治療和預(yù)后有重要作用的PLA2R抗體的指標(biāo)，因此本研究具有一定局限性。我們可以在隨訪過程中檢測(cè)血清學(xué)抗PLA2R抗體濃度，觀察該抗體對(duì)疾病的評(píng)估、預(yù)后、緩解、復(fù)發(fā)的表現(xiàn)。

綜上所述，在初始非免疫治療的患者中，年齡是預(yù)測(cè)疾病6個(gè)月是否完全緩解的預(yù)后因素。且在短期隨訪中發(fā)現(xiàn)非免疫治療組3個(gè)月血白蛋白升高程度較免疫治療更高，提示我們低危患者初始僅給予非免疫治療是合理的，短期不會(huì)導(dǎo)致尿蛋白的加重。我們需要繼續(xù)動(dòng)態(tài)隨訪觀察并積極完善腎活檢病理。