系統性硬化癥合并克隆性漿細胞病及膜性腎病1例及文獻復習

卿平英，崔貝貝，趙毅，劉毅

(四川大學華西醫院風濕免疫科， 四川 成都 610041)

系統性硬化癥作為一種以皮膚、臟器進行性纖維化為臨床表現的自身免疫性疾病，其病理改變包括纖維化、退行性變、血管及多臟器損傷等。研究發現系統性硬化癥與單克隆球蛋白的出現密切相關，也有系統性硬化癥合并有腎小球腎炎的相關報道。本文報告1例系統性硬化癥合并克隆性漿細胞病及膜性腎病病例。

1 病史

患者，女，45歲，因“雙手、雙足皮膚腫脹、緊繃18個月，雙下肢水腫半月”入院。18個月前出現雙手、雙足皮膚腫脹、緊繃，伴掌指、腕、肘、膝等多關節疼痛，皮膚活檢示：“皮膚組織表皮上皮變淺，真皮纖維組織膠原化，部分淋巴細胞浸潤，皮膚附件萎縮”診斷“系統性硬化癥”，予強的松30 mg，每日1次，青霉胺0.25mg每日兩次。皮膚腫脹，緊繃及關節疼痛較前有所緩解，強的松逐漸減量為10 mg，每日1次。半月前，出現雙下肢腫脹，尿蛋白21.39 g/24 h。體格檢查：BP 127/80 mmHg，肺動脈區可聞及P2亢進，皮膚緊繃、厚實，皮膚彈性變弱伴色素沉著，指尖可見瘢痕小凹，雙下肢凹陷性水腫。血沉25 mm/HR,CRP 1.60mg/L，尿蛋白18.36 g/24 h，白蛋白21.2 g/L，球蛋白21.9 g/L，腎功正常。IgG 4.70 g/L，IgM 2 670 mg/L，IgE 326.19 IU/Ml，ANA、ENA、ACA、AKA均為陰性。肌電圖，胸部CT及心臟彩超未見明顯異常；血清蛋白電泳示M蛋白，免疫固定電泳示IgG κ型異常單克隆球蛋白。骨髓涂片流式4%克隆性漿細胞，表達胞漿κ輕鏈。尿本周氏蛋白(+)：全身扁骨平片未見明顯骨質破壞及硬化。腎臟活檢：腎小球膜性病變，系膜增生及節段硬化，結合免疫熒光傾向為繼發性腎病，腎組織呈λ(-)κ(-)。給予環磷酰胺0.6 g第1天，0.5 g第8、15天，反應停0.1 g，每脫1次，臨睡前服用，地塞米松 15 mg 第1～4天，第15～18天，給予CTD方案，環磷酰胺 0.6 g 第1天，0.5 g 第8、15天，反應停 0.1 g，每晚1次，地塞米松 15 mg 第1～4天，第15～18天。每月為1療程，持續使用了10個療程。期間未再使用青霉胺，患者四肢皮膚緊繃癥狀緩解明顯，尿蛋白降至正常。

2 討論

系統性硬化癥是一種彌漫性結締組織疾病，在其病程中可出現漿細胞功能紊亂，產生單克隆球蛋白，以致多發性骨髓瘤等其他單克隆性漿細胞病。系統性硬化癥的發生可能與免疫系統慢性炎癥刺激，導致多克隆球蛋白向單克隆球蛋白轉化相關。Brown等[1]發現系統性硬化癥患者發生多發性骨髓瘤的相對危險度(RR)為 2.41(95%CI 1.08～5.36)，發生意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)的相對危險度(RR)為4.21(95%CI 1.89～9.38)。該患者血清蛋白電泳發現M蛋白，免疫固定電泳提示IgG,κ型單克隆球蛋白，尿本周蛋白(+)，骨髓涂片流式4%克隆性漿細胞，表達胞漿κ輕鏈，均證實存在單克隆漿細胞病。

值得注意的是，硬化性粘液性水腫、POEMS綜合征、骨髓瘤硬皮樣改變[2]等疾病也可出現硬皮病樣改變和單克隆漿細胞增多，特別是硬化性粘液性水腫，其臨床表現可與硬皮病十分近似，需通過皮膚活檢明確診斷(皮膚活檢特異性)[3]。

系統性硬化癥腎臟損害發生率為60%～80%[4]，通常與青霉胺的大量長程使用相關，少數患者因繼發淀粉樣變性引起。青霉胺腎損害主要表現為蛋白尿，具有可逆性，一般停藥后可恢復正常。1%的患者表現為腎小球腎炎，以膜性腎小球腎炎多見，也可見新月體型腎小球腎炎。系統性硬化癥腎臟受累還可表現為腎危象型和非腎危象型。腎危象型發生率為10%[5]，主要表現為肌酐>2.0 mg/dL或肌酐大于兩倍基線，惡性高血壓，微血管溶血性貧血等。Kondo等[6]分析發現硬皮病早期出現大量蛋白尿、白細胞、狼瘡帶試驗陽性、血小板減少為腎臟受累危險因素。

本例患者前期治療長期使用青霉胺，停藥后，尿蛋白無改善。檢查提示膜性腎病、單克隆漿細胞病。單克隆漿細胞病與腎病具有密切相關性[7]。該患者腎臟穿刺結果見圖1及圖2。

目前，系統性硬化癥合并漿細胞疾病患者的治療無相關的指南。有研究發現針對于漿細胞疾病的化療可能加重系統性硬化癥患者原有的皮膚癥狀。Trad等[8]曾報道1例干燥綜合征合并有多發性骨髓瘤的患者在接受HDT化療、大劑量全身放療、自體骨髓干細胞移植2年后逐漸出現皮膚緊繃表現，食道硬化，scl-70陽性，確診為系統性硬化癥。本例患者共接受10次CTD方案化療，反應良好，尿蛋白減輕，皮膚癥狀明顯改善。然而，克隆性漿細胞病的治療與硬皮病本身治療是否存在矛盾，仍需要進一步隨訪觀察。

彌漫性結締組織病常表現為多克隆免疫球蛋白增多，近年來單克隆漿細胞疾病越來越多被發現與彌漫性結締組織病并存。系統性硬化癥合并單克隆漿細胞病臨床表現易與硬化性粘液性水腫，POEMS綜合征等混淆，需警惕進行鑒別。系統性硬化癥患者出現腎損害需考慮藥物、本病及合并癥等諸多因素，給予恰當的治療方式。